Aminoglykosidy

Aminoglykosidy jsou skupinou organických látek, jejichž společnou chemickou strukturou je přítomnost aminocukru v molekule spojeného glykosidickou vazbou s aminocyklickým kruhem. Mnoho aminoglykosidů jsou antibiotika . Pokud jde o chemickou strukturu , spektinomycin , aminocyklitolové antibiotikum, je také blízký aminoglykosidům. Hlavní klinický význam aminoglykosidů spočívá v jejich aktivitě proti aerobním gramnegativním bakteriím .

Mechanismus účinku

Aminoglykosidy tvoří vazby s bakteriálními ribozomy a narušují biosyntézu proteinů v buňkách, což způsobuje přerušení toku genetické informace v buňce. Gentamicin může také ovlivnit syntézu proteinů narušením funkce 30S podjednotky ribozomu .

Obecné vlastnosti

Aminoglykosidy jsou baktericidní antibiotika, to znamená, že přímo zabíjejí mikroorganismy na ně citlivé (na rozdíl od bakteriostatických antibiotik, která pouze inhibují reprodukci mikroorganismů a imunita hostitele se musí vyrovnat s jejich zničením ) . Aminoglykosidy proto vykazují rychlý účinek u většiny těžkých infekcí způsobených na ně citlivými mikroorganismy a jejich klinická účinnost závisí mnohem méně na stavu imunity pacienta než účinnost bakteriostatik. To činí aminoglykosidy jedním z léků volby u těžkých infekcí spojených s hlubokou imunosupresí, zejména s febrilní neutropenií .

Aminoglykosidy mají baktericidní účinek bez ohledu na fázi rozmnožování mikroorganismů, včetně mikroorganismů, které jsou v klidové fázi, na rozdíl od beta-laktamových antibiotik , která působí baktericidně především na množící se mikroorganismy. Terapeutická účinnost aminoglykosidů se proto na rozdíl od beta-laktamů při současném podávání bakteriostaticky aktivních antibiotik nesnižuje.

Působení aminoglykosidů vyžaduje aerobní podmínky (přítomnost kyslíku ) jak uvnitř cílové bakteriální buňky, tak v tkáních infekčního ložiska. Aminoglykosidy proto nepůsobí na anaerobní mikroorganismy a také nejsou dostatečně účinné ve špatně zásobených, hypoxemických nebo nekrotických (mrtvých) tkáních, v abscesových dutinách a kavernách.

Baktericidní aktivita aminoglykosidů také silně závisí na pH prostředí: v kyselém nebo neutrálním prostředí jsou mnohem méně účinné než v mírně zásaditém (při pH asi 7,5 nebo mírně vyšším). Z tohoto důvodu se účinnost aminoglykosidů u infekcí ledvin a močových cest zvyšuje s alkalizací moči a klesá s její kyselou reakcí. Účinnost aminoglykosidů u sepse (bakterémie), febrilní neutropenie se také zvyšuje při současné úpravě metabolické acidózy. U abscesů, pneumonie , je účinnost aminoglykosidů nedostatečná, protože pH v dutině abscesu a v infikované plicní tkáni je obvykle kyselé (6,4-6,5). Aktivita aminoglykosidů je rovněž snížena v přítomnosti dvojmocných kationtů , zejména iontů vápníku a hořčíku . Aminoglykosidy proto nejsou dostatečně účinné u osteomyelitidy (protože kostní tkáň je bohatá na vápník) a u kalcifikovaných lézí (kalcifikace).

Proteiny a fragmenty DNA tkáňového detritu vzniklé během hnisání a destrukce tkáně také snižují účinnost aminoglykosidů, protože aminoglykosidy jsou léky vysoce vázající proteiny.

Aminoglykosidy nepronikají do buněk živočišných organismů, proto nepůsobí na patogeny, které jsou intracelulární, a to ani v případech, kdy je v kultuře in vitro infekční agens citlivý na aminoglykosidy. Zejména aminoglykosidy jsou neúčinné proti shigella , salmonela .

Klasifikace aminoglykosidů

Existují čtyři generace aminoglykosidů [1] :

Antibiotika nové generace aminoglykosidové skupiny: plazomycin .

Historické informace

Historicky prvním aminoglykosidem byl streptomycin izolovaný v roce 1944 z aktinomycety Streptomyces griseus . Bylo to také jedno z prvních známých antibiotik obecně, druhé po penicilinu . Kanamycin byl izolován v roce 1957 .

Na úsvitu éry antibiotické terapie byl streptomycin spolu s penicilinem široce a téměř nekontrolovatelně používán, včetně banálních infekcí, které v současné době nejsou považovány za indikaci pro jmenování aminoglykosidových antibiotik. To přispělo ke zvýšení rezistence patogenů banálních infekcí vůči streptomycinu a vzniku částečné zkřížené rezistence na jiné aminoglykosidy.

Následně se streptomycin díky své vysoké ototoxicitě a nefrotoxicitě a také díky rychlému rozvoji rezistence vůči většině běžných patogenů začal používat téměř výhradně jako součást kombinovaných režimů specifické chemoterapie pro tuberkulózu , stejně jako některé vzácné, téměř vymýcené infekce, jako je mor , a kanamycin se na dlouhou dobu stal hlavním aminoglykosidem používaným v jiných klinických situacích.

V současné době jsou hlavními, nejčastěji používanými, aminoglykosidovými antibiotiky léky druhé generace, zejména gentamicin. Frekvence předepisování kanamycinu se výrazně snížila díky tomu, že má vyšší oto- a nefrotoxicitu ve srovnání s léky druhé generace, a také díky zvýšení rezistence patogenů vůči kanamycinu.

Aminoglykosid III generace amikacin je v současné době považován za rezervní lék, který je nežádoucí široce a často předepisovat, aby se zabránilo šíření rezistence patogenů vůči němu. Rezistence patogenů vůči amikacinu stále není rozšířená. Zkřížená rezistence s jinými aminoglykosidy je neúplná a často patogeny rezistentní na aminoglykosidy druhé generace zůstávají citlivé na amikacin. Je také charakteristické, že rezistence patogenů vůči amikacinu se zvyšuje pomaleji než vůči lékům druhé generace. Rezistence patogenů k lékům druhé generace, zejména gentamicinu, se také vyvíjí pomaleji než k lékům první generace kanamycin a streptomycin.

Farmakokinetika aminoglykosidů

Všechny aminoglykosidy jsou za normálních okolností špatně absorbovány ve střevním lumen a působí pouze lokálně. To umožňuje jejich perorální použití bez nežádoucích projevů systémové toxicity k dekontaminaci střeva před elektivními chirurgickými operacemi na střevě a břišních orgánech, k léčbě akutních střevních infekcí způsobených neinvazivními (tj. nepronikajícími mimo střevo ) patogeny citlivé na aminoglykosidy, jakož i ke snížení produkce amoniaku střevními bakteriemi při akutním a chronickém selhání jater , jaterním kómatu (hepatargie). Hlavním perorálním aminoglykosidem je neomycin .

Aminoglykosidy mohou být absorbovány, když jsou aplikovány lokálně k výplachu jejich roztoků nebo lubrikaci popálenin, vředů nebo ran mastmi, které je obsahují. V tomto případě se může objevit systémová toxicita (oto- nebo nefrotoxicita).

Aminoglykosidy se po intramuskulárním podání dobře vstřebávají. Maximální koncentrace aminoglykosidového antibiotika v krevní plazmě je dosažena 30-90 minut po i/m podání. Aminoglykosidy nejsou v těle metabolizovány. Všechny aminoglykosidy jsou vylučovány v nezměněné podobě ledvinami . Při normální funkci ledvin je poločas většiny aminoglykosidů asi 2 hod. Při selhání ledvin je poločas významně prodloužen a může dojít ke kumulaci (akumulaci) antibiotika a k nefrotoxickým nebo ototoxickým účinkům.

V procesu vylučování ledvinami vznikají velmi vysoké koncentrace aminoglykosidů v moči, 5-10krát vyšší než koncentrace v krevní plazmě a zpravidla mnohonásobně vyšší než minimální baktericidní koncentrace pro většinu gramnegativních látek. močové patogeny. Díky tomu jsou aminoglykosidy vysoce aktivní při infekcích močových cest (pyelonefritida, cystitida, uretritida).

Velmi vysoké koncentrace aminoglykosidů se tvoří v kůře ledvin a v endolymfě vnitřního ucha . To vysvětluje selektivní toxický účinek aminoglykosidů na ledviny a na orgán sluchu. Nicméně právě tato vlastnost dělá z aminoglykosidů léky volby u těžké akutní bakteriální nefritidy a akutní labyrinthitidy (zánětu vnitřního ucha).

Aminoglykosidy snadno pronikají do extracelulárních prostorů, stejně jako do pleurálních, peritoneálních a synoviálních tekutin. Nepronikají však dobře do mozkomíšního moku (CSF) a do tekutého média oka, stejně jako do tkání prostaty. Aminoglykosidy jsou proto neúčinné, pokud jsou podávány systémově u meningitidy a encefalitidy , oftalmitidy, prostatitidy , a to i těch, které jsou způsobeny mikroorganismy na ně citlivými. U meningitidy a encefalitidy způsobené citlivými mikroorganismy lze praktikovat endolumbální podávání aminoglykosidů.

Klinická účinnost aminoglykosidů ve většině případů závisí na jejich maximální plazmatické koncentraci, nikoli na udržení konstantní koncentrace, proto je lze ve většině klinických situací podávat jednou denně, celou denní dávku najednou. To snižuje nefrotoxicitu a terapeutický účinek se nemění. U závažných infekcí, jako je bakteriální endokarditida , sepse , těžké zápaly plic, je však tento režim nepřijatelný a je třeba dát přednost klasickému režimu, kdy se streptomycin, kanamycin a amikacin podávají 2krát denně a gentamicin, tobramycin a netilmicin - 2-3x denně. V některých případech, například u těžké sepse, je vhodná nepřetržitá intravenózní infuze aminoglykosidu udržující jeho konstantní baktericidní plazmatickou hladinu.

Vedlejší účinek

Ototoxicita , nefrotoxicita .

Ototoxický účinek (ztráta sluchu, až úplná nevratná hluchota, různé vestibulární a labyrintové poruchy) aminoglykosidů je způsoben tvorbou reaktivních forem kyslíku (ROS) ve tkáních vnitřního ucha, což vede k buněčné smrti [2] . Zkušenosti s používáním kyseliny acetylsalicylové (aspirinu) jako antioxidantu (k ochraně tkání před ROS) v Číně ukázaly mnohonásobné snížení účinků ototoxicity [2] .

Použití během těhotenství a během kojení

Kontraindikováno v těhotenství ( ototoxické a nefrotoxické účinky).

Viz také

• Framycetin

Poznámky

1. ↑ Aminoglykosidy: popis farmakologické skupiny v RLS Encyclopedia . Získáno 13. listopadu 2014. Archivováno z originálu 21. prosince 2013. (neurčitý)
2. ↑ 1 2 L. P. Rybak, V. Ramkumar. Ototoxicita  (anglicky)  // Kidney International. — 2007-10-02. — Sv. 72 , iss. 8 . — S. 931–935 . — ISSN 0085-2538 . - doi : 10.1038/sj.ki.5002434 . Archivováno z originálu 12. května 2022.