Histidin dekarboxyláza

Histidindekarboxyláza (zkr. HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) je dekarboxylační enzym ze třídy lyáz , který katalyzuje proces dekarboxylace proteinogenní molekuly aminokyseliny histidinu podle reakce:

s tvorbou histaminu , respektive oxidu uhličitého . U savců je histamin důležitým biogenním aminem s regulační úlohou v neurotransmisi , sekreci žaludeční kyseliny a imunitní odpovědi [1] . Ukazuje absolutní substrátovou specifitu.

HDA používá pyridoxal fosfát (PLP) jako koenzym , kofaktor podobný mnoha dekarboxylázám aminokyselin [2] [3] .

Histidindekarboxyláza je jediným účastníkem dráhy syntézy histaminu, která probíhá v jednokrokové reakci. Histamin nemůže být produkován žádným jiným známým enzymem [4] .

Eukaryota stejně jako gramnegativní bakterie sdílejí společnou HDC, zatímco grampozitivní bakterie používají evolučně nepříbuzné HDC závislé na pyruvoilu [5] .

U lidí je HDC kódován genem HDC umístěným na dlouhém rameni (q-rameno) chromozomu 15 [6] [7] .

Struktura

Histidin dekarboxyláza je dekarboxyláza skupiny II závislá na pyridoxalu spolu s dekarboxylázou aromatických aminokyselin a dekarboxylázou tyrosinu . HDC je exprimován jako 74 kDa zymogen , který není enzymaticky funkční [8] [9] . Teprve po posttranslační modifikaci se enzym stává aktivním. Tato modifikace spočívá ve zkrácení většiny C-koncového řetězce proteinu, čímž se sníží molekulová hmotnost peptidu na 54 kDa.

Histidindekarboxyláza existuje jako homodimer s několika aminokyselinami z odpovídajícího opačného řetězce stabilizující aktivní místo HDC. V klidu se HDC váže kovalentně jako Schiffova báze na lysin 305 a je stabilizován několika vodíkovými vazbami se sousedními aminokyselinami – aspartátem 273, serinem 151 a serinem 354 opačného řetězce [8] . HDC obsahuje několik oblastí, které jsou konzistentní a strukturálně podobné oblastem přítomným v řadě dalších pyridoxal-dependentních dekarboxyláz [10] . To je zvláště patrné v blízkosti zbytku aktivního lysinu 305 [11] .

Mechanismus katalýzy

HDC dekarboxyluje histidin pomocí kofaktoru PLP, původně navázaného jako Schiffova báze, na lysin 305 [12] . Histidin zahájí reakci vytěsněním lysinu 305 a vytvořením aldiminu s PLP. Histidinkarboxylová skupina pak opustí molekulu a vytvoří oxid uhličitý . Nakonec PLP znovu vytvoří svou původní Schiffovu bázi v lysinu 305 a uvolní se histamin. Tento mechanismus je velmi podobný tomu, který používají jiné pyridoxal-dependentní dekarboxylázy. Zejména aldiminový meziprodukt je společným znakem všech známých PLP-dependentních dekarboxyláz [13] . HDC je vysoce specifický pro svůj histidinový substrát [14] .

Biologický význam

Histidindekarboxyláza je hlavním biologickým zdrojem histaminu. Histamin je důležitý biogenní amin , který zpomaluje četné fyziologické procesy. Existují čtyři různé histaminové receptory: H1 , H2 , H3 a H4 [4] , z nichž každý má jiný biologický význam. H1 moduluje několik funkcí centrálního a periferního nervového systému , včetně cirkadiánního rytmu, tělesné teploty a chuti k jídlu [15] . Aktivace H2 receptoru má za následek sekreci žaludeční kyseliny a relaxaci hladkého svalstva [16] [17] . H3 řídí obrat histaminu inhibicí syntézy a uvolňování histaminu [18] . A konečně, H4 hraje roli v chemotaxi žírných buněk a produkci cytokinů [15] .

U lidí je HDC exprimována hlavně v žírných buňkách a bazofilních granulocytech . V souladu s tím tyto buňky obsahují nejvyšší koncentrace histaminových granulí v těle. Histamin žírných buněk se také nachází v mozku , kde se používá jako neurotransmiter [19] .

Klinický význam

Antihistaminika jsou třídou léků určených ke snížení nežádoucích účinků způsobených nadměrnou sekrecí histaminu v těle. Typická antihistaminika blokují specifické histaminové receptory v závislosti na tom, k jakému fyziologickému účelu slouží [20] . Například difenhydramin cílí na histaminový H1 receptor a inhibuje jej a v důsledku toho se zmírňují příznaky alergických reakcí . Inhibitory histidindekarboxylázy lze pravděpodobně použít jako atypická antihistaminika. Ukázalo se, že tritoqualin, stejně jako různé katechiny , jako je epigalokatechin-3-galát, hlavní složka zeleného čaje, se zaměřují na HDC a buňky vylučující histamin ( žírné buňky , bazofily , eozinofily atd.), čímž snižují hladiny histaminu a poskytující protizánětlivé, protinádorové a antiangiogenní účinky [21] .

Mutace v genu pro histidindekarboxylázu byly pozorovány v jedné rodině s Tourettovým syndromem (TS) a má se za to, že nejsou ve většině případů TS zohledněny [22] .

Poznámky

1. ↑ Epps HM Studie na bakteriálních aminokyselinových dekarboxylázách: 4. l(-)-histidindekarboxyláza z Cl. welchii Typ A  (anglicky)  // Biochemical Journal : deník. - 1945. - Sv. 39 , č. 1 . - str. 42-6 . — PMID 16747851 .
2. ↑ Riley WD, Snell EE Histidin dekarboxyláza Lactobacillus 30a. IV. Přítomnost kovalentně vázaného pyruvátu jako protetické skupiny  //  Biochemistry : journal. - 1968. - říjen ( 7. díl , č. 10 ). - str. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE Purifikace a vlastnosti histidindekarboxylázy z Lactobacillus 30a   // Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických  : časopis. - 1965. - Červenec ( roč. 54 , č. 1 ). - S. 152-158 . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamin, histaminové receptory a jejich role v imunomodulaci: Aktualizovaný systematický přehled  (anglicky)  // The Open Immunology Journal : journal. - 2009. - Sv. 2 . - S. 9-41 .
5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Indukce genů histidindekarboxylázy Photobacterium damselae subsp.  damselae (formálně P. histaminum ) při nízkém pH  // Journal of Applied Microbiology : deník. - 2009. - 1. srpna ( roč. 107 , č. 2 ). - str. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
6. ↑ Entrez Gen: histidin dekarboxyláza . (neurčitý)
7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J.  Příprava cDNA sondy krysí mozkové histidindekarboxylázy (HDC) pomocí PCR a přiřazení lidského genu HDC k chromozomu 15  // Human Genetics  : journal. - 1992. - Listopad ( roč. 90 , č. 3 ). - str. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Strukturální studie odhaluje, že Ser-354 určuje substrátovou specificitu pro lidskou histidindekarboxylázu  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2012. - 17. srpna ( roč. 287 , č. 34 ). - S. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
9. ↑ Nitta, Yoko. Exprese rekombinantní lidské histidindekarboxylázy s plnou délkou a C-koncově zkrácenými formami v kvasinkových a bakteriálních buňkách  (anglicky)  // J. Biol. makromol. : deník. - 2010. - Sv. 10 .
10. ↑ Jackson, F. Rob. Prokaryotické a eukaryotické pyridoxal-dependentní dekarboxylázy jsou homologní  //  Journal of Molecular Evolution : deník. - 1990. - 1. října ( roč. 31 , č. 4 ). - str. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Kristen, Philipp. Mnohonásobný evoluční původ dekarboxyláz aminokyselin závislých na pyridoxal-5'-fosfátu  (angl.)  // FEBS Journal : deník. - 1994. - 1. května ( roč. 221 , č. 3 ). - S. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
12. ↑ 1 2 Wu, Tesák; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Inhibiční a strukturní studie nových koenzymově-substrátových analogů lidské histidindekarboxylázy  // The FASEB  Journal : deník. — Federace amerických společností pro experimentální biologii, 2008. - 1. března ( roč. 22 , č. 3 ). - S. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
13. ↑ Pyridoxalfosfát-dependentní dekarboxyláza . InterPro . Archivováno z originálu 3. října 2017. (neurčitý)
14. ↑ Toney, Michael D. Specifičnost reakce v enzymech pyridoxalfosfátu  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : deník. - Elsevier , 2005. - 1. leden ( roč. 433 , č. 1 ). - str. 279-287 . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. XCVIII.  Histaminové receptory  // Farmakologické přehledy : deník. - 2015. - 1. července ( roč. 67 , č. 3 ). - S. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Antihistaminické, protizánětlivé a antialergické vlastnosti nesedativního antihistaminika druhé generace Desloratadin: Přehled důkazů  //  World Allergy Organization Journal : journal. - 2011. - 23. února ( díl 4 , č. 2 ). — Str. 47 . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
17. ↑ Hill, SJ Klasifikace  histaminových receptorů  // Farmakologické přehledy : deník. - 1997. - Sv. 49 . - str. 253-278 .
18. ↑ Západ, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M.I.; Egan, RW; Clark, MA Identifikace dvou subtypů H3-histaminového receptoru   // Molekulární farmakologie : deník. - 1990. - 1. listopadu ( roč. 38 , č. 5 ). - str. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Histaminové neurony v tuberomamilárním jádru: celé centrum nebo odlišné subpopulace?  (anglicky)  // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2012. - 1. ledna ( vol. 6 ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
20. ↑ Difenhydramin hydrochlorid . drogy.com . Archivováno z originálu 15. září 2016. (neurčitý)
21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Cílení na buňky produkující histamin pomocí EGCG: zelená šipka proti zánětu?  (anglicky)  // Journal of Physiology and Biochemistry : journal. - 2010. - 1. září ( roč. 66 , č. 3 ). - str. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
22. ↑ Online Mendelovská dědičnost u člověka: histidindekarboxyláza . (neurčitý)