Imunoonkologie je obor medicíny, který studuje funkce imunitního systému u onkologických onemocnění. Terapeutickým směrem v rámci imunoonkologie je nádorová imunoterapie. Imunoterapie nádorů se obvykle dělí na aktivní, pasivní nebo hybridní. Imunoterapie je založena na skutečnosti, že rakovinné buňky mají na svém povrchu molekuly, které mohou být rozpoznány receptory imunitního systému (protilátky a/nebo buněčné receptory).
Aktivní imunoterapie zahrnuje použití vlastních imunitních buněk k boji proti rakovinným buňkám. Pasivní imunoterapie spočívá v zavedení protilátek, lymfocytů a cytokinů.
Protilátky jsou molekuly imunitního systému, které dokážou rozpoznat antigeny na povrchu buněk. Protilátky, které se mohou vázat na rakovinné antigeny, se používají k léčbě rakoviny. Typickými cíli pro pasivní imunoterapii rakoviny jsou molekuly CD20 , CD274 a CD279 . Když jsou protilátky navázány na rakovinný antigen, způsobují smrt rakovinných buněk indukcí buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách a aktivací systému komplementu. Blokováním receptorů rakovinných buněk navíc protilátky brání jejich interakci s odpovídajícími ligandy, což také vede k buněčné smrti. Příklady takových protilátek jsou alemtuzumab , rituximab .
Aktivní imunoterapie využívá sílu imunitních buněk k ničení cílových buněk. Jedním z přístupů je izolace imunitních buněk z krve nebo nádorové tkáně. Nádorově specifické buňky jsou pak kultivovány a injikovány zpět do těla pacienta, poté napadnou nádor. Buňky, které mohou být použity v takové terapii, jsou přirozené zabíječské buňky, cytotoxické T-lymfocyty a dendritické buňky. Dalším způsobem je ovlivnění imunitních buněk těla. K tomuto účelu se používají protilátky proti CTLA-4 (ipilimumab) a PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), díky nimž se aktivují lymfocyty a začnou ničit nádorové buňky.
Interleukin-2 a interferon - α jsou cytokiny , které mohou zlepšit protinádorovou imunitní odpověď. Interferon-α se používá při léčbě vlasatobuněčné leukémie, Kaposiho sarkomu, folikulárního lymfomu, chronické myeloidní leukémie a melanomu. Interleukin-2 se používá k léčbě melanomu a renálního karcinomu.
Imunoterapie pro léčbu rakoviny byla možná po zavedení technologie monoklonálních protilátek v roce 1975.
Buněčná imunoterapie byla zavedena do praxe koncem 80. let 20. století. [jeden]
V roce 1987 byla objevena molekula CTLA-4 , která zabraňuje T-lymfocytům napadat nádorové buňky. V roce 1996 se na myším modelu ukázalo, že blokování CTLA-4 protilátkami umožňuje imunitním buňkám zničit nádor. [2] V roce 1999 získala práva na výrobu této protilátky biotechnologická společnost Medarex . V roce 2010, po zakoupení Medarexu, Bristol-Myers Squibb oznámil průměrné prodloužení života o 10 měsíců u pacientů s metastatickým melanomem s protilátkou. [2]
Počátkem 90. let 20. století byla molekula PD-1 (Programmed death 1) nalezena v odumírajících T-lymfocytech. Protilátky namířené proti PD-1 jsou schopny zastavit smrt T-lymfocytů, které mohou napadnout nádor. Účinnost léčby takovými protilátkami byla prokázána v roce 2008. V roce 2013 byla terapie hlášena jako účinná při léčbě melanomu, rakoviny ledvin a rakoviny plic. [2]
V roce 1997 byla protilátka rituximab poprvé schválena pro léčbu folikulárního lymfomu. Od té doby bylo pro léčbu rakoviny schváleno více než 10 léků, včetně alemtuzumabu (2001), ofatumumabu (2009), ipilimumabu (2011) a dalších protilátek.
V roce 2003 byla představena metoda léčby rakoviny pomocí cytokinů. [3] Vedlejší účinky spojené s nitrožilním podáváním cytokinů [4] podnítily pokusy izolovat buňky z lidského těla, léčit je cytokiny a reinjektovat [5] .
Buněčná imunoterapie pomocí protinádorové vakcíny sipuleucel-T byla schválena pro léčbu rakoviny prostaty v roce 2010. [6] [7]
Také v roce 2010 byl zaznamenán úspěšný pokus o léčbu rakoviny pomocí T-lymfocytů s chimérickým rakovinovým antigenním receptorem ( CAR ). Tento způsob léčby je příkladem personalizované léčby založené na genetické modifikaci T-lymfocytů pacienta. [2]
V polovině roku 2016 byl schválen inhibitor PD-L1 atezolizumab a dva inhibitory PD-1, nivolumab a pembrolizumab.
Imunoterapie s dendritickými buňkami zlepšuje protinádorovou imunitní odpověď. Při tomto typu terapie jsou dendritické buňky inkubovány s rakovinným antigenem, načež jsou aktivované zralé dendritické buňky vráceny do těla pacienta, kde zase aktivují T-lymfocyty, které mohou zničit nádor. [8] .
Další slibnou metodou je vakcinace zaváděním lyzátů nádorové tkáně. [9]
Dendritické buňky mohou být také aktivovány in vivo tím, že nádorové buňky exprimují GM-CSF. Toho lze dosáhnout genetickou modifikací nádorových buněk. Dalším způsobem, jak aktivovat dendritické buňky, je použití protilátek proti receptorům na jejich povrchu. Jako cíle mohou být použity Toll-like receptory TLR3, TLR7, TLR8 a molekula CD40s. [osm]
V léčbě protilátkami lze použít dva typy protilátek: