| kariprazin | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | N' -[ trans- 4-[2-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazin]ethyl]cyklohexyl] -N , N - dimethylurie |
| Hrubý vzorec | C21H32CI2N4O _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 427,411 g/mol |
| CAS | 839712-12-8 |
| PubChem | 11154555 |
| drogová banka | DB06016 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | N05AX15 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | vysoký |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 91–97 % |
| Metabolismus | V játrech s CYP3A4 a v menší míře s CYP2D6 |
| Poločas rozpadu | 2–5 dní (aktivní metabolit: 2–3 týdny, desmethylkariprazin) |
| Vylučování | s močí (21 %), žluč |
| Způsoby podávání | |
| Orální (v kapslích) | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Cariprazin , prodávaný pod obchodními názvy Vreylar v USA a Reagila v Evropě , je atypické antipsychotikum (neuroleptikum) používané při léčbě schizofrenie , manických [1] a depresivních [2] epizod jako součást bipolární poruchy . Má vysokou afinitu k receptoru D3 a je částečným agonistou receptoru D2 s vysokou selektivitou pro receptor D3 . [3] Pozitivní výsledky pro studii fáze III byly publikovány pro schizofrenii na začátku roku 2012 a pro depresi u bipolární poruchy I byly hlášeny výsledky studie fáze II v roce 2015. [4] [5] Předpokládá se také, že lék může být použit jako doplňková terapie pro velkou depresivní poruchu . [6]
Drogu v současné době vlastní Gedeon Richter a Actavis . Lék získal schválení FDA 17. září 2015. [7]
Cariprazin se používá k léčbě schizofrenie a manických nebo smíšených epizod u bipolární poruchy I. [osm]
Poprvé se nežádoucí účinky mohou objevit první den po zahájení léčby kariprazinem. [9] Mezi nejčastější účinky patří akatizie , nespavost a přibývání na váze. Výrazné zvýšení tělesné hmotnosti (>7 % výchozí tělesné hmotnosti) bylo pozorováno u významně menšího počtu pacientů než u risperidonu , i když toto číslo bylo vyšší než u placeba . Při dlouhodobém užívání byl zjištěn potenciálně klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti u 33 % pacientů a u 8 % pacientů se tělesná hmotnost naopak snížila. [10] Cariprazin neovlivňuje hladiny prolaktinu a na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik nezvyšuje QT interval na EKG . V krátkodobých klinických studiích byly pozorovány extrapyramidové příznaky , sedace , akatizie , nauzea , závratě , zvracení , úzkost a zácpa . V jednom přehledu byla frekvence těchto příhod charakterizována následovně: „nežádoucí účinky nebyly pozorovány mnohem častěji než u pacientů užívajících placebo“ [11] , ale v jiném byla přítomnost symptomů spojených s pohybem „docela vysoká“. [12] [13] Co se týče nežádoucích účinků, na etiketě u kariprazinu je uvedeno, že „ v tuto chvíli nelze vyloučit možnost změn ve struktuře čočky nebo výskyt šedého zákalu “. [9]
| Receptor | Ki ( nM ) | VA (%) | Vliv |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 2.6 | Částečný agonista | |
| 5- HT2A | 18.8 | Antagonista | |
| 5- HT2B | 0,58 | Antagonista | |
| 5- HT2C | 134 | Inverzní agonista | |
| 5 -HT7 | 111 | Antagonista | |
| a 1A | 155 | Antagonista | |
| D2L _ | 0,49 | ~40 % | Částečný agonista |
| D2S _ | 0,69 | ~40 % | Částečný agonista |
| D3 _ | 0,085 | ~60 % | Částečný agonista |
| H1 _ | 23.2 | Antagonista | |
| mAh | >1 000 | Antagonista | |
| Hodnoty pro K i (nM). Čím nižší je hodnota, tím silněji se lék váže na receptor. VA = vnitřní aktivita . | |||
Na rozdíl od mnoha antipsychotik, která jsou antagonisty receptorů D2 a 5 -HT2A , je kariprazin částečným agonistou receptorů D2 a D3 . Receptory D2 a D3 jsou důležitými cíli při léčbě schizofrenie , protože nadměrná stimulace dopaminových receptorů je považována za možnou příčinu schizofrenie. [15] Cariprazin potlačuje přebuzené dopaminové receptory (působí jako antagonista) a stimuluje stejné receptory, když jsou hladiny dopaminu sníženy. Vzhledem k vysoké selektivitě kariprazinu pro receptory D 3 mohou být vedlejší účinky typické pro jiná antipsychotika sníženy, protože receptory D 3 se nacházejí hlavně ve ventrálním striatu striata a nezpůsobují vedlejší účinky související s pohybem ( extrapyramidové příznaky ) . ), na rozdíl od léků, které působí na úkor receptorů umístěných v dorzálním striatu. [16] Cariprazin také ovlivňuje 5-HT 1A receptory, i když afinita je mnohem menší než afinita k dopaminovým receptorům (jak ukazují studie mozku opic a krys). [16] [17] Ve stejných studiích bylo zaznamenáno, že kariprazin má prokognitivní účinky, jejichž mechanismy jsou v současnosti studovány. Příklad prokognitivních účinků byl pozorován během preklinického testování na potkanech: Krysy léčené kariprazinem dosahovaly lepších výsledků během modelu poruchy učení vyvolaného skopolaminem v Morrisově vodním bludišti. To může být způsobeno selektivní antagonistickou povahou D3 receptorů , i když zbývá provést další výzkum. [16] Tyto výsledky mohou být užitečné pro studium schizofrenie, protože symptomy zahrnují kognitivní poruchy. Kromě antagonistických vlastností má cariprazin částečně agonistické vlastnosti s ohledem na hladiny endogenního dopaminu. Když jsou hladiny endogenního dopaminu vysoké (jak se předpokládá u pacientů se schizofrenií), kariprazin působí jako antagonista blokováním dopaminových receptorů. Když jsou hladiny endogenního dopaminu nízké, chová se cariprazin spíše jako agonista, čímž se zvyšuje aktivita dopaminových receptorů. [18] Ve studiích na opicích vedlo podávání zvýšených dávek kariprazinu k na dávce závislému a saturovatelnému poklesu vazby na určité receptory. Při nejvyšší dávce (300 μg /kg) byly D 2 /D 3 receptory aktivovány z 94 %, zatímco při nejnižší dávce (1 μg /kg) byly aktivovány z 5 %. [17]
Cariprazin má vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání a díky své lipofilii snadno prochází hematoencefalickou bariérou u lidí. [5] U krys byla perorální biologická dostupnost léčiva 52 % (při dávce 1 mg/kg). [13] Kariprazin je primárně metabolizován izoenzymem cytochromu P450 3A4 ( CYP3A4 ), částečně metabolizován prostřednictvím CYP2D6. Kariprazin nestimuluje produkci CYP3A4 nebo CYP1A2 v játrech a mírně inhibuje CYP2D6 a CYP3A4. [osm]
Dospělo se k závěru, že kariprazin by mohl být potenciálně použit jako doplňková terapie u depresivní poruchy rezistentní na léčbu . [osm]