Translokace

Translokace  je typ chromozomální mutace , při které je část chromozomu přenesena na nehomologní chromozom. Samostatně se rozlišují reciproční translokace, při kterých dochází ke vzájemné výměně úseků mezi chromozomy, a Robertsonovy translokace neboli centrické fúze, při kterých akrocentrické chromozomy splývají s úplnou nebo částečnou ztrátou materiálu krátkých ramen.

Translokace, stejně jako další chromozomální přestavby , hrají roli při speciaci , snížené plodnosti, rakovině a vrozených dědičných chorobách. Různé translokace v somatických buňkách vedou k rozvoji lymfomů , sarkomů a leukémií .

Vznik translokací

Nezbytnou podmínkou pro vznik translokace je poškození DNA ve formě dvouřetězcových zlomů s následnou chybou opravy : nesprávné opětovné spojení zlomů během opravy nehomologní rekombinací nebo chybná volba paralogního místo homologního. DNA sekvence během opravy dvouřetězcového zlomu DNA homologní rekombinací. Dvouřetězcové zlomy DNA mohou nastat v důsledku vystavení exogenním faktorům, jako je ionizující záření nebo chemoterapie , a také v důsledku vystavení DNA endogenně vytvořeným volným radikálům. Dvouvláknové zlomy DNA nastávají naprogramované během profáze I meiózy , stejně jako během zrání T- a B-lymfocytů během specifické somatické V(D)J rekombinace . Dvouřetězcový zlom DNA může nastat i v buňce, pokud replikační vidlice narazí na nějakou překážku, například v podobě jednořetězcového zlomu DNA nebo aduktu DNA [1] .

Zápis pro translokace

V lékařské genetice se k označení translokací používá Mezinárodní systém pro lidskou cytogenetickou nomenklaturu (ISCN). Záznam t( A ;B)(p1;q2) označuje translokaci mezi chromozomy A a B. Informace ve druhých závorkách jsou uvedeny dodatečně pro lokalizaci bodů zlomu v chromozomech A a B , v daném pořadí. Písmeno p znamená krátké raménko chromozomu, písmeno q  dlouhé raménko a čísla za p a q odkazují na číslování chromozomových pásů. Pro Robertsonovy translokace se používá zkratka der nebo rob , například der(13;14)(q10;q10) nebo rob(13;14)(q10;q10) .

Reciproční translokace

Reciproční translokace jsou vyváženou chromozomální přestavbou, při jejich vzniku nedochází ke ztrátě genetického materiálu. Jsou jednou z nejčastějších chromozomálních abnormalit v lidské populaci s frekvencí přenašeče v rozmezí 1/1300 až 1/700 [2] [3] . Nositelé recipročních translokací jsou zpravidla fenotypově normální, zatímco u nich je zvýšená pravděpodobnost neplodnosti, snížená plodnost, samovolné potraty a narození dětí s vrozenými dědičnými chorobami, protože polovina jejich gamet je geneticky nevyvážená kvůli nerovnováze. divergence přeskupených chromozomů během meiózy.

Přibližně pět procent nositelů balancovaných translokací má vrozené vývojové anomálie a/nebo vývojové opoždění, přičemž v polovině těchto případů byla pozorována mentální retardace. Nejčastěji je patologie spojena se skutečností, že bod zlomu se nachází uvnitř genu nebo uvnitř jeho regulačních sekvencí [4] . Abnormální fenotyp se může vytvořit také v důsledku změn v genové expresi v důsledku tzv. pozičního efektu.

Robertsonovské translokace

Robertsonovské translokace dostaly své jméno od amerického výzkumníka Williama Robertsona ( W. R. B. Robertson ; 1881-1941), který poprvé popsal takové přeuspořádání v roce 1916 při studiu karyotypů blízce příbuzných druhů kobylek [5] .

Robertsonovy translokace jsou jedním z nejčastějších typů vrozených chromozomálních abnormalit u lidí. Podle některých zpráv je jejich frekvence 1:1000 novorozenců. Jejich nositelé jsou fenotypově normální, hrozí jim však spontánní potraty a narození dětí s nevyrovnaným karyotypem, který se výrazně liší v závislosti na chromozomech zapojených do fúze a také na pohlaví přenašeče. Většina Robertsonových translokací ovlivňuje chromozomy 13 a 14. Přenašeči der(13;14) a der(14;21) jsou lídry ve struktuře požadavků na prenatální diagnostiku . Poslední případ, konkrétně Robertsonova translokace zahrnující 21. chromozom, vede k tzv. „familiárnímu“ (dědičnému) Downovu syndromu .

Robertsonovy translokace mohou být příčinou rozdílů mezi počtem chromozomů u blízce příbuzných druhů. Bylo prokázáno, že různé druhy Drosophila mají 3 až 6 chromozomů. Robertsonovy translokace vedly v Evropě k několika sourozeneckým druhům (rasám chromozomů) u myší skupiny druhů Mus musculus , které mají tendenci být od sebe geograficky izolované. Soubor a zpravidla i exprese genů v Robertsonových translokacích se nemění, takže druhy jsou vzhledově prakticky nerozeznatelné. Mají však různé karyotypy a plodnost u mezidruhových křížení je výrazně snížena.

Role translokací u onkologických onemocnění

V současné době je popsáno asi 500 recidivujících vyvážených chromozomálních přestaveb, které jsou specificky spojeny s různými onkologickými onemocněními [6] . Většina těchto přeuspořádání jsou reciproční translokace. Studium onkospecifických vyvážených chromozomálních anomálií na molekulární úrovni ukázalo, že mají za následek buď deregulaci genu (obvykle nadměrná exprese) umístěného v blízkosti jednoho z bodů zlomu, nebo se vytvoří hybridní gen z částí dvou genů dříve umístěných na různých chromozomech. .

Philadelphia chromozom

První popsanou strukturní genomickou přestavbou v somatických buňkách, která způsobuje rakovinu, je tzv. Philadelphia chromozom, který má podle International Human Cytogenetic Nomenclature vlastní označení – Ph . Tento chromozom byl pojmenován podle města v USA, kde působili jeho objevitelé P. Nowell a D. Hungerford , kteří v roce 1960 zaznamenali neobvyklý malý chromozom v leukocytech dvou pacientů s chronickou myeloidní leukémií [7] [8] . Nyní je známo, že chromozom Philadelphia vzniká z reciproční translokace mezi chromozomy 9 a 22 a tato mutace způsobuje 95 % případů chronické myeloidní leukémie. Tato mutace je také jednou z nejčastějších u dospělých s B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií [9] . V důsledku translokace t(9;22)(q34;q11) se gen ABL1 ( Abelson murine leukemia viral oncogene homologe 1 ) z chromozomu 9 (oblast q34) spojí s oblastí BCR ( breakpoint cluster region ) chromozomu 22 (region q11). Nový chimérický protein BCR-ABL zahrnuje oblast proteinu ABL1, která má tyrosinkinázovou aktivitu , a chimérický protein má také tuto aktivitu. Normálně jsou tyrosinkinázy mediátory aktivované vazbou růstových faktorů na proteiny membránových receptorů a přenášejí signál k dělení do jádra, ale BCR-ABL je neustále aktivní forma a způsobuje nekontrolované dělení buněk [5] .

Translokace v biologické dozimetrii

V důsledku expozice ionizujícímu záření se v buňkách tvoří zlomy dvouvláknové DNA, jejichž nesprávná oprava vede ke vzniku celého spektra chromozomálních poruch včetně translokací. Počet chromozomových aberací striktně závisí na typu ionizujícího záření, jeho dávce a síle. To umožnilo stanovit dávku záření podle frekvence chromozomových aberací v lymfocytech periferní krve nebo buňkách kostní dřeně , tzv. biologická dozimetrie. Vyvážené translokace jsou volně přenášeny do dceřiných buněk během mitózy , jejich frekvence se v čase nemění, takže jejich frekvence v lymfocytech může být použita pro retrospektivní odhady dávek záření [10] .

Poznámky

1. ↑ van Gent DC, Hoeijmakers JH, Kanaar R. Chromozomální stabilita a spojení dvouřetězcového přerušení DNA  // Nat Rev Genet. - 2001. - T. 2 , č. 3 . - S. 196-206 .
2. ↑ Kaiser-Rogers K, Rao K. Strukturální přestavby chromozomů v Principech klinické cytogenetiky. Eds Martha B. Keagle, Steven L. Gersen. Humana Press. 2005; str.165-206
3. ↑ Nielsen J, Rasmussen K. Autosomální reciproční translokace a 13/14 translokace: populační studie. Klinická genetika 1976 září;10(3):161-77.
4. ↑ Chen W., Kalscheuer V., Tzschach A., et al. Mapování bodů přerušení translokace pomocí sekvenování nové generace  // Genome Res  . : deník. - 2008. - Červenec ( roč. 18 , č. 7 ). - S. 1143-1149 . - doi : 10.1101/gr.076166.108 . — PMID 18326688 .
5. ↑ 1 2 Koryakov D. E., Zhimulev I. F. Chromozomy. Struktura a funkce. - Novosibirsk: Nakladatelství sibiřské pobočky Ruské akademie věd, 2009.
6. ↑ Mitelman F , Johansson B, Mertens F. Fúzní geny a přeskupené geny jako lineární funkce chromozomových aberací u rakoviny. Nature genetics 2004 Apr;36(4):331-4
7. ↑ Nowell PC, Hunderford DA Chromozomové studie na normálních a leukemických lidských leukocytech  // J Natl Cancer Inst.. - 1960. - V. 25 . - S. 85-109 . — PMID 14427847 .
8. ↑ Kirk, 2022 , str. 60.
9. ↑ Zhou Y., You MJ, Young KH, Lin P., Lu G., Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE Pokroky v molekulární patobiologii B-lymfoblastické leukémie // Hum Pathol.. - 2012. - T. 43 , problém 9 . - S. 1347-1362 . — PMID 22575265 .
10. ↑ IAEA, Cytogenetická analýza pro hodnocení radiační dávky, příručka, Technical Report Series No. 405. Mezinárodní agentura pro atomovou energii 2001, Vídeň, Rakousko

Literatura

• Baranov V. S. Kuzněcovová T. S. Cytogenetika lidského embryonálního vývoje: Vědecké a praktické aspekty. - Petrohrad, Iz-vo N-L, 2007
• Koryakov D. E., Zhimulev I. F. Chromosomes. Struktura a funkce. - Novosibirsk: Iz-vo SO RAN, 2009.
• Edwin Kirk. Chlapec, který nikdy nepřestal růst a další příběhy o genech a lidech = Edwin Kirk. Geny, které nás dělají... - M. : Alpina literatura faktu, 2022. - 312 s. - ISBN 978-5-00139-405-1 . .

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)
V bibliografických katalozích	J9U : 987007546109705171 LCCN : sh85136978