Interakce protein-protein

Interakce protein-protein ( PPI ) jsou vysoce specifické fyzické kontakty mezi dvěma nebo více proteiny . Tyto kontakty vznikají jako výsledek biochemických dějů prostřednictvím elektrostatických interakcí , včetně hydrofobního efektu [1] .

Proteiny jsou důležité makromolekuly pro intracelulární i vnější procesy. Proteiny zřídka působí samostatně: aby se mohly účastnit různých životně důležitých procesů uvnitř buňky, jsou tyto makromolekuly sestaveny do multiproteinových komplexů pomocí interakcí protein-protein . Interakce protein-protein tvoří základ interaktomu jakékoli živé buňky [1] . Podílejí se na důležitých buněčných procesech, jako je přenos signálu , buněčná komunikace, transkripce , replikace , membránový transport a další. Proto není překvapivé, že narušení těchto interakcí vede k mnoha nemocem, jako je Creutzfeldt-Jakobova choroba , Alzheimerova choroba a rakovina [2] .

Ne všechny interakce protein-protein se tvoří jednou provždy. Některé proteiny jsou součástí stabilních komplexů, které jsou molekulárními stroji (například ATP syntáza nebo cytochrom oxidáza ). Jiné proteiny jsou reverzibilně sestaveny tak, aby vykonávaly určitou dočasnou funkci (například aktivovat genovou expresi v případě transkripčních faktorů a aktivátorů ) [1] .

Interakce protein-protein jsou posuzovány z pohledu biochemie, kvantové chemie, molekulární dynamiky, buněčné signalizace [3] . Získané informace umožňují vytváření rozsáhlých sítí proteinových interakcí podobných metabolickým nebo genetickým/epigenetickým spojením. Tím se rozšiřují dosavadní poznatky o biochemických kaskádách a patogenezi onemocnění a také se otevírají nové možnosti hledání nových terapeutických cílů.

Typy interakcí protein-protein

Proteiny se mohou na sebe „dočasně“ vázat nebo vytvářet „stabilní“ multiproteinové komplexy. V tomto případě mohou být proteinové komplexy hetero- i homooligomerní. Klasickými příklady PPI jsou interakce enzym - inhibitor a protilátka - antigen , ale kromě nich se PPI mohou vyskytovat mezi dvěma doménami nebo mezi doménou a peptidem [1] .

Homo- a hetero-oligomery

Homooligomery  jsou makromolekulární komplexy skládající se pouze z jednoho typu proteinových podjednotek. Pokud se vytvoří vazba mezi neidentickými proteinovými řetězci, pak se vytvoří heterooligomer . Heterooligomery se liší svou stabilitou a většina homooligomerních komplexů se vyznačuje symetrií a stabilitou. Demontáž homooligomerů často vyžaduje denaturaci [4] . Některé enzymy , transportní proteiny, transkripční faktory plní svou funkci jako homooligomery. Interakce mezi různými proteiny hrají velkou roli v buněčné signalizaci.

Povinné a volitelné interakce

Aby bylo možné rozdělit PPI na povinné a volitelné, je zapotřebí informace o stabilitě proteinů (monomerů), které se účastní interakce ve volném stavu a jako součást proteinového komplexu. Pokud jsou monomery stabilní in vivo pouze jako součást komplexu, pak je interakce mezi nimi povinná . V důsledku obligatorních interakcí vznikají obligátní či obligátní komplexy. Pokud mohou proteiny existovat nezávisle, pak se účastní volitelných PPI. Většina makromolekulárních strojů v buňce je příkladem vazebných interakcí [2] . Mezi povinné komplexy patří lidský katepsin D a dimer DNA-vazebného proteinu P22 Arc represor, zatímco volitelné interakce zahrnují interakci RhoA s RhoGAP a trombinu s jeho inhibitorem, rodniinem [5] .

Trvalé a dočasné interakce

BBW lze rozdělit podle životnosti komplexu. Permanentní interakce jsou obvykle velmi stabilní: když proteiny interagují, tvoří trvalý komplex. Často jsou přítomny v homooligomerech (např . Cytochrom c ) a v některých heterooligomerech (např. podjednotky ATPázy). Časové interakce se neustále tvoří a ničí. Mohou nastat při interakci hormonu s receptorem, přenosu buněčného signálu. Tento typ interakce je rozšířen v signálních a regulačních drahách [2] .

Kovalentní a nekovalentní interakce

Kovalentní vazby  jsou nejsilnější a vznikají v případě výměny elektronů (například disulfidové vazby). I když jsou tyto vazby vzácné v interakcích protein-protein, jsou kritické v některých posttranslačních modifikacích (např. všudypřítomnost a připojení SUMO proteinů). Nekovalentní vazby se obvykle tvoří v dočasných interakcích v důsledku kombinací slabých vazeb: vodíkové , iontové, van der Waalsovy nebo hydrofobní [6] .

Přechod z nestrukturovaného do strukturovaného stavu

Samostatně je možné vyčlenit PPI, které jsou tvořeny částečně nestrukturovanými proteiny . V takových proteinech existují oblasti, jejichž sekvence aminokyselin neumožňuje vytvoření stabilní terciární struktury. Tyto proteiny mohou interagovat s ostatními a vybrat si vhodnou konformaci k vytvoření vazby s partnerem [2] .

Trojrozměrná struktura proteinových komplexů

Molekulární struktury mnoha proteinových komplexů byly vyřešeny pomocí rentgenové difrakční analýzy [7] [8] . První takovou strukturou byl myoglobin vorvaně [9] . Později byla NMR také použita ke stanovení trojrozměrné struktury proteinových komplexů . Tak například jako jedna z prvních byla získána struktura domén asociovaných s kalmodulinem interagujících s kalmodulinem [8] [10] . Tato metoda je vhodná pro stanovení slabých interakcí protein-protein [11] .

Domény

Díky vývoji metod pro řešení trojrozměrné struktury proteinů se podařilo izolovat strukturní domény, které se podílejí na tvorbě PPI. Jsou to například:

• fosforylované proteiny vázající doménu SH2 ;
• doména SH3 specifická pro sekvence bohaté na prolin ;
• PTB doména interagující se sekvencemi obsahujícími fosfotyrosinovou skupinu;
• doménu LIM obsahující motiv zinkového prstu bohatý na cystein a schopnou vazby na doménu PDZ a další podobné;
• doména SAM, která váže proteiny, které tuto doménu neobsahují;
• doménu PDZ, která rozpoznává motiv S/TXV na C-konci proteinu, stejně jako domény LIM nebo podobně;
• FERM doména schopná vázat PI(4,5)P 2 (fosfoinositol-4,5-bisfosfát) [12] .

Biologické účinky interakcí protein-protein

Interakce protein-protein hrají důležitou roli v mnoha biologických procesech. Funkce a aktivita proteinu se ve většině případů mění při vazbě na partnerské proteiny. Mohou mít významný vliv na kinetické parametry enzymu díky alosterickému účinku, vést k jeho inaktivaci (např. když se enzym naváže na inhibitor) nebo ke změně specifičnosti enzymu k jeho substrátu [13 ] .

Navíc vzájemná interakce proteinů může vést k vytvoření nového vazebného místa pro substrát na interakčním povrchu dvou molekul. Díky vzájemné interakci dvou nebo více enzymů je možné tunelování substrátu , které zvyšuje účinnost enzymatických reakcí díky stabilizaci meziproduktů a zvýšení jejich lokální koncentrace [13] .

Metody pro studium interakcí protein-protein

Existuje mnoho metod pro studium interakcí protein-protein [13] . Některé z nich umožňují experimentálně určit partnerské proteiny pro zkoumaný protein, jiné pouze ověřují možnou interakci dvou proteinů. K potvrzení partnerství dvou proteinů se používá bimolekulární fluorescenční komplementace (BiFC), metody FRET, Far-Western, kvasinkový dvouhybridní systém. K vyřešení problému detekce partnerského proteinu se používá koimunoprecipitace s následnou afinitní chromatografií a hmotnostní spektrometrií, systém AviTag s promiskuitní BirA ligázou. Hlavním problémem při aplikaci těchto metod je možná nespecifita proteinu, který byl definován jako součást proteinového komplexu.

Kvasinková dvouhybridní analýza

Dvouhybridní kvasinky umožňují in vivo detekci párových PPI (binární metoda), stejně jako nespecifické lepivé interakce [14] .

Kvasinkové buňky jsou transfekovány dvěma plasmidy: návnadou  , sledovaným proteinem s připojenou DNA-vazebnou doménou kvasinkového transkripčního faktoru, jako je Gal4, a sklizní ,  cDNA knihovnou (cDNA) fragmentů připojených k aktivační doméně transkripční faktor. Pokud kořist a návnada interagují, dvě domény transkripčních faktorů se spojí a stanou se funkčními. Přítomnost výsledků produkce reportérového genu tedy může být použita k posouzení přítomnosti interakce mezi proteiny [6] [15] .

Přes veškerou užitečnost má kvasinkový dvouhybridní systém řadu omezení: relativně nízkou specificitu; použití kvasinek jako hlavního hostitelského organismu, což může vést k problémům při studiu jiných biologických systémů; relativně nízký počet detekovaných PPI, protože některé slabě vázané proteiny jsou během izolace ztraceny [16] (například membránové proteiny jsou špatně detekovány [17] [18] ). Omezení překonává použití různých variant dvouhybridního systému, například membránové kvasinkové dvouhybridní [18] , split-ubikvitinové systémy [15] , které nejsou omezeny pouze na interakce uvnitř jádra; a bakteriální dvouhybridní systémy (využívající bakterie) [19] .

Afinitní chromatografie následovaná hmotnostní spektrometrií

Afinitní chromatografie následovaná hmotnostní spektrometrií umožňuje detekovat většinou stabilní interakce, čímž lépe odráží funkční PPI, které existují v živé buňce ( in vivo ) [14] [15] . Při použití této metody se nejprve izoluje značený protein, který je exprimován v buňce, obvykle v in vivo koncentracích, a proteiny s ním interagující ( afinitní chromatografie ). Jednou z nejvýhodnějších a široce používaných metod pro izolaci proteinů v případě silné kontaminace pozadí je metoda tandemové afinitní chromatografie . PPI lze kvalitativně a kvantitativně analyzovat různými metodami hmotnostní spektrometrie: chemickou fúzí, biologickou nebo metabolickou fúzí (SILAC) nebo metodami bez značení [4] .

Výpočetní metody pro predikci BBW

Vzhledem k tomu, že dosud neexistují kompletní údaje o interaktomu a nebyly nalezeny všechny PPI, používají se při rekonstrukci signálních nebo metabolických map interakcí různé výpočetní metody. Umožňují vám vyplnit mezery předpovídáním přítomnosti určitých interakcí mezi uzly sítě. Pomocí výpočetních metod lze předvídat nejen možnost WBV, ale i jejich sílu [2] .

Následuje několik výpočetních přístupů pro predikci WBV:

• Hledání událostí fúze genů nebo proteinových domén : genové fúze , což často znamená také fúzi domén, lze použít k hledání funkčního vztahu mezi proteiny. To využívá předpokladu, že fúze těchto genů během evoluce byla podporována selekcí [20] .
• Srovnávací genomika a metody shlukování genů: často geny, které kódují proteiny s podobnou funkcí nebo interagující proteiny, jsou ve stejném operonu (v případě bakterií) nebo jsou koregulované (koregulace) (v případě eukaryot). Takové geny jsou obvykle blízko umístěny v genomu. Metody shlukování genů odhadují pravděpodobnost společného výskytu proteinových ortologů, které kódují geny ze stejného shluku. Takové přístupy pomáhají odhalit funkční interakci mezi proteiny spíše než jejich fyzický kontakt [2] .
• Metody založené na fylogenetických profilech : U takových metod se předpokládá, že pokud jsou nehomologní proteiny funkčně příbuzné, pak existuje možnost, že mohou vstoupit do PPI a koevoluce. Pro nalezení funkčního vztahu mezi proteiny se využívá shlukování podle fylogenetických profilů těchto proteinů, případně se odhaduje pravděpodobnost společného výskytu proteinů v různých proteomech [2] . Myšlenka, že interagující proteiny mají často topologicky podobné fylogenetické stromy, se používá v metodě zrcadlového stromu [21] .
• Metody predikce založené na homologii : Tento přístup předpokládá, že studované proteiny budou vzájemně interagovat, pokud je známo, že jejich homology interagují. Takové páry proteinů z různých organismů, které si během evoluce zachovaly schopnost vzájemné interakce, se nazývají interologové . Příklady služeb využívajících tuto metodu jsou PPISearch a BIPS [2] .
• Predikce založená na datech o koexpresi genů : pokud studované proteiny kódují geny s podobnými expresními vzory (podobný profil a úroveň exprese ) v různých časových intervalech, pak lze předpokládat, že tyto proteiny jsou funkčně příbuzné a případně s každým nějak interagují. jiné [22] .
• Metody založené na topologii sítě : Sítě BWV lze znázornit jako graf, kde uzly jsou proteiny a každá hrana představuje interakci mezi proteiny. Pomocí matematické interpretace sítě PPI (například ve formě matice sousednosti ) lze určit, jak jsou proteiny funkčně vzájemně propojeny, a také předpovědět nové PPI. Pokud mají dva proteiny v síti mnoho společných partnerů, pak se s největší pravděpodobností účastní stejného biologického procesu a mohou spolu potenciálně interagovat [2] .
• In-Silico dvouhybridní přístup : Hlavním předpokladem této metody je, že interagující proteiny se společně vyvíjejí, aby si zachovaly funkčnost. Tato metoda analyzuje mnohočetné zarovnání proteinové rodiny a hledá korelované mutace k predikci PPI a hledání bází ve vazebném místě [23] .
• Structure-Based PPI Prediction : Tento přístup umožňuje nejen zjistit, zda proteiny mohou interagovat, ale také tuto interakci charakterizovat (například její fyzikální vlastnosti nebo aminokyseliny, které tvoří interakční povrch dvou proteinů). Jednou z metod využívajících trojrozměrnou strukturu proteinů je dokování . Patří sem také metody, které předpokládají evoluční konzervatismus základen, které tvoří interakční povrch. Na základě již známých struktur je tedy možné předpovědět, jak bude vypadat multimolekulární komplex studovaných proteinů [2] .
• Metody založené na strojovém učení nebo dolování textu : na základě strojového učení byla vyvinuta metoda pro predikci PPI, která využívá pouze sekvence studovaných proteinů [24] . To umožňuje analyzovat, i když méně přesně, větší počet možných interakcí, protože pro práci se používají pouze aminokyselinové sekvence. Text mining hledá vazby mezi proteiny zvažováním jejich vzájemné zmínky ve větách nebo odstavcích různých textových bloků [25] .

Základy interakcí protein-protein

Rozsáhlé GPI vyhledávání odhalilo stovky tisíc interakcí, informace o nich byly shromážděny ve specializovaných biologických databázích (DB). Tyto databáze jsou neustále aktualizovány, aby poskytovaly kompletní interaktivní zážitek . První takovou databází byla Interacting Protein Database (DIP) [26] . Od svého vzniku počet veřejných databází neustále roste. Tyto databáze lze rozdělit do tří tříd: primární, meta-DB a predikční databáze [1] .

• Primární databáze shromažďují informace o publikovaných BPI, jejichž existence byla prokázána v malých nebo velkých experimentech. Patří sem například DIP , databáze biomolekulárních interakcí (BIND), biologické obecné úložiště pro datové sady interakcí (BioGRID), referenční databáze lidských proteinů (HPRD), databáze molekulárních interakcí IntAct, databáze molekulárních interakcí (MINT), zdroj proteinových interakcí MIPS na Kvasinky (MIPS-MPact) a MIPS savčí protein-proteinová interakční databáze (MIPS-MPPI) [1] .
• Metadatabáze jsou obvykle výsledkem spojení dat z primárních databází, ale lze je i dodatečně doplňovat o originální informace. Příklady: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8) a platforma Protein Interaction Network Analysis (PINA) [1] .
• Databáze předpokládaných WBV jsou naplněny výsledky získanými pomocí různých technik. Příklady: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIP), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), známé a predikované interakce protein-protein (STRING) a Unified Human Interactome (UniHI) [1] .

Sítě interakcí protein-protein

Informace obsažené v databázích BPI umožňují budovat sítě proteinových interakcí. Je docela dobře možné popsat BPV síť pro jeden konkrétní protein například pomocí textu. Úkol vytvoření diagramu všech možných intracelulárních PPI je však skutečně složitý a obtížně zobrazitelný. Jedním z příkladů ručně vytvořené mapy molekulárních interakcí je mapa kontroly buněčného cyklu vytvořená Kurtem Kohnem v roce 1999 [27] . Na základě Kohnovy mapy publikovali Schwikowski a kol. Při vizualizaci byla pro počáteční umístění vrcholů použita metoda vrstveného grafu a poté byl výsledný obraz vylepšen pomocí silového algoritmu [28] [29] .

Pro zjednodušení složitého úkolu vizualizace byly vyvinuty různé bioinformatické nástroje, které také umožňují kombinovat informace PPI s jinými typy dat. Hojně se používá například open source balíček Cytoscape s mnoha dostupnými pluginy [1] [30] . Pro vizualizaci a analýzu velmi rozsáhlých sítí je vhodný balíček Pajek [31] .

Důležitá role PPI ve fyziologických a patologických procesech je dobrou motivací pro rozšíření interaktomu. Příklady již publikovaných interaktomů zahrnují interaktom DREAM [32] specifický pro štítnou žlázu a interaktom PP1α v lidském mozku [33] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. Základy interakcí protein-protein: klíčové koncepty pro budování a analýzu interaktomových sítí  (anglicky)  // PLoS computational biology: journal. - 2010. - Sv. 6 , č. 6 . — P.e1000807 . — PMID 20589078 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. Predikce interakcí protein–protein od molekulární k úrovni proteomu   // Chemické recenze : deník. - 2016. - Sv. 116 , č. 8 . - S. 4884-4909 . — PMID 27074302 .
3. ↑ Herce, HD; Deng, W.; Helma, J.; Leonhardt, H.; Cardoso, MC Vizualizace a cílené narušení proteinových interakcí v živých buňkách  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2013. - Sv. 4 . — S. 2660 . — PMID 24154492 .
4. ↑ 1 2 Jones, S.; Thornton, JM Principles of protein-protein interakce  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - Sv. 93 , č. 1 . - str. 13-20 . — PMID 8552589 .
5. ↑ Nooren, I.M.; Thornton, JM Rozmanitost interakcí protein-protein  // EMBO  J. : deník. - 2003. - Sv. 22 , č. 14 . - str. 3486-3492 . — PMID 12853464 .
6. ↑ 1 2 Westermarck, J.; Ivaska, J.; Corthals, GL Identifikace proteinových interakcí zapojených do buněčné signalizace  //  Molecular & cellular proteomics : MCP : journal. - 2013. - Sv. 12 , č. 7 . - S. 1752-1763 . — PMID 23481661 .
7. ↑ Janin J. , Chothia C. Struktura rozpoznávacích míst protein-protein.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1990. - Sv. 265, č.p. 27 . - S. 16027-16030. — PMID 2204619 .
8. ↑ 1 2 Bruce, A.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Molekulární biologie buňky  (anglicky) . — 4. New York: Garland Science, 2002. - ISBN 0-8153-3218-1 .
9. ↑ Kendrew, JC; Bodo, G.; Dintzis, HM; Parrish, R. G.; Wyckoff, H.; Phillips, DC Trojrozměrný model molekuly myoglobinu získaný rentgenovou analýzou  //  Nature : journal. - 1958. - Sv. 181 , č.p. 4610 . - S. 662-666 . — PMID 13517261 .
10. ↑ Hůlka, AJ; Englander, SW Proteinové komplexy studované NMR spektroskopií  (anglicky)  // Současný názor v biotechnologii. - 1996. - Sv. 7 , č. 4 . - str. 403-408 . — PMID 8768898 .
11. ↑ Vinogradova, O.; Qin, J. NMR jako jedinečný nástroj při hodnocení a komplexním stanovení slabých interakcí protein-protein  //  Topics in current chemistry : journal. - 2012. - Sv. 326 . - str. 35-45 . — PMID 21809187 .
12. ↑ Berridge, MJ Cell Signaling Biology: Modul 6 – Prostorové a časové aspekty signalizace  // Biochemical  Journal : deník. - 2012. - doi : 10.1042/csb0001006 .
13. ↑ 1 2 3 Phizicky EM , Fields S. Interakce protein-protein: metody detekce a analýzy.  (anglicky)  // Mikrobiologické recenze. - 1995. - Sv. 59, č.p. 1 . - S. 94-123. — PMID 7708014 .
14. ↑ 1 2 Brettner LM , Masel J. Lepkavost proteinu, spíše než počet funkčních interakcí protein-protein, předpovídá šum exprese a plasticitu v kvasinkách.  (anglicky)  // Biologie systémů BMC. - 2012. - Sv. 6. - S. 128. - doi : 10.1186/1752-0509-6-128 . — PMID 23017156 .
15. ↑ 1 2 3 Wodak, SJ; Vlasblom, J.; Turinsky, A.L.; Pu, S. Interakční sítě protein-protein: záhadné bohatství  //  Současný názor ve strukturální biologii: časopis. - 2013. - Sv. 23 , č. 6 . - S. 941-953 . — PMID 24007795 .
16. ↑ Rajagopala, SV; Sikorski, P.; Caufield, JH; Tovchigrečko, A.; Uetz, P. Studying protein complexes by the kvasinkový dvouhybridní systém  (anglicky)  // Methods : journal. - 2012. - Sv. 58 , č. 4 . - str. 392-399 . — PMID 22841565 .
17. ↑ Stelzl, U.; Wanker, EE Hodnota vysoce kvalitních interakčních sítí protein-protein pro systémovou biologii  (anglicky)  // Aktuální názor v chemické biologii: časopis. - 2006. - Sv. 10 , č. 6 . - str. 551-558 . — PMID 17055769 .
18. ↑ 1 2 Petschnigg, J.; Snider, J.; Staglijar, I. Interaktivní proteomické výzkumné technologie: nedávné aplikace a pokroky  (anglicky)  // Současný názor v biotechnologii : časopis. - 2011. - Sv. 22 , č. 1 . - S. 50-8 . — PMID 20884196 .
19. ↑ Battesti, A; Bouveret, E. Bakteriální dvouhybridní systém založený na rekonstituci adenylátcyklázy v Escherichia coli  //  Metody: časopis. - 2012. - Sv. 58 , č. 4 . - str. 325-334 . — PMID 22841567 .
20. ↑ V pořádku, AJ; Iliopoulos, I.; Kyrpides, NC; Ouzounis, CA Mapy proteinové interakce pro kompletní genomy založené na událostech fúze genů  //  Nature: journal. - 1999. - Sv. 402 , č.p. 6757 . - S. 86-90 . — PMID 10573422 .
21. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. Podobnost fylogenetických stromů jako indikátor interakce protein-protein  // Protein Eng  ., Des. Sel. : deník. - 2001. - Sv. 14 , č. 9 . - S. 609-614 . — PMID 11707606 .
22. ↑ Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. Souvislost dat exprese celého genomu s interakcemi protein-protein  // Genome Res  . : deník. - 2002. - Sv. 12 , č. 1 . - str. 37-46 . — PMID 11779829 .
23. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. In Silico Two-Hybrid System for Selection of Physically Interacting Protein Pairs  //  Proteins: Struct., Funct., Genet. : deník. - 2002. - Sv. 47 , č. 2 . - str. 219-227 . — PMID 11933068 .
24. ↑ Shen, J.; IZhang, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Yu, K.; Chen, K.; Li, Y.; Jiang, H. Předpovídání interakcí protein-protein založené pouze na informacích o sekvencích  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Sv. 104 , č. 11 . - str. 4337-4341 . — PMID 17360525 .
25. ↑ Papanikolaou, N.; Pavlopoulos, G.A.; Theodosiou, T.; Iliopoulos, I. Predikce interakce protein-protein pomocí metod dolování z textu  //  Methods : journal. - 2015. - Sv. 74 . - str. 47-53 . — PMID 25448298 .
26. ↑ Xenarios I. , Rice DW , Salwinski L. , Baron MK , Marcotte EM , Eisenberg D. DIP: databáze interagujících proteinů.  (anglicky)  // Výzkum nukleových kyselin. - 2000. - Sv. 28, č. 1 . - S. 289-291. — PMID 10592249 .
27. ↑ Schwikowski B. , Uetz P. , Fields S. Síť interakcí protein-protein v kvasinkách.  (anglicky)  // Přírodní biotechnologie. - 2000. - Sv. 18, č. 12 . - S. 1257-1261. - doi : 10.1038/82360 . — PMID 11101803 .
28. ↑ Rigaut G. , Shevchenko A. , Rutz B. , Wilm M. , Mann M. , Séraphin B. Obecná metoda čištění proteinů pro charakterizaci proteinového komplexu a průzkum proteomů.  (anglicky)  // Přírodní biotechnologie. - 1999. - Sv. 17, č. 10 . - S. 1030-1032. - doi : 10.1038/13732 . — PMID 10504710 .
29. ↑ Prieto C. , De Las Rivas J. APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer.  (anglicky)  // Výzkum nukleových kyselin. - 2006. - Sv. 34. - S. 298-302. doi : 10.1093 / nar/gkl128 . — PMID 16845013 .
30. ↑ Michael Kohl, Sebastian Wiese a Bettina Warscheid (2011) Cytoscape: Software pro vizualizaci a analýzu biologických sítí. In: Michael Hamacher a kol. (eds.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, sv. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
31. ↑ Raman, K. Konstrukce a analýza interakčních sítí protein-protein  //  Automated experimentation : journal. - 2010. - Sv. 2 , ne. 1 . — P. 2 . — PMID 20334628 .
32. ↑ Rivas, M.; Villar, D.; Gonzalez, P.; Dopazo, XM; Mellstrom, B.; Naranjo, JR Building the DREAM interactome  (neopr.)  // Science China. humanitní vědy. - 2011. - T. 54 , č. 8 . - S. 786-792 . — PMID 21786202 .
33. ↑ Esteves, S.L.; Domingues, SC; da Cruz e Silva, OA; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, EF Protein phosphatase 1α interacting proteins in the human brain  (anglicky)  // Omics: a journal of integrative biology: journal. - 2012. - Sv. 16 , č. 1-2 . - str. 3-17 . — PMID 22321011 .

Odkazy

• Stark, C. BioGRID : obecné úložiště datových sad interakcí  . http://www.thebiogrid.org . Nucleic Acids Res (2006). - Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID). Staženo 13. 5. 2017. Archivováno z originálu 17. 12. 2016.
• Peri, S. "Referenční databáze lidských proteinů jako zdroj objevů pro proteomiku"  (anglicky) . http://www.hprd.org . Nucleic Acids Res (2004). — Referenční databáze lidského porteinu (HPRD). Získáno 13. května 2017. Archivováno z originálu 9. října 2015.
• Hermjakob, H. "IntAct: open source molekulární interakční databáze"  (anglicky) . http://www.ebi.ac.uk/intact . Nucleic Acids Res (2004). - Databáze molekulárních interakcí IntAct. Staženo 13. května 2017. Archivováno z originálu 31. května 2020.
• Chatr-aryamontri, A. "MINT: databáze Molecular INTERaction"  (anglicky) . http://mint.bio.uniroma2.it/mint/ . Nucleic Acids Res (2007). — Databáze molekulárních interakcí (MINT). Získáno 13. května 2017. Archivováno z originálu dne 09. července 2017.