Kyselina betulinová

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 11. července 2018; kontroly vyžadují 2 úpravy .
Kyselina betulinová
Všeobecné
Systematický
název		 kyselina betulinová
Chem. vzorec C30H48O3 _ _ _ _ _
Fyzikální vlastnosti
Molární hmotnost 456,70 g/ mol
Tepelné vlastnosti
Teplota
 •  tání 316 - 318 °C
 • rozklad 295 - 298 °C
Klasifikace
Reg. Číslo CAS 472-15-1
PubChem 64971
Reg. číslo EINECS 207-448-8
ÚSMĚVY   CC(=C)C1CCC2(C1C3CCC4C5(CCC(C(C5CCC4(C3(CC2)C)C)(C)C)O)C)C(=O)O
InChI   InChI=1S/C30H48O3/c1-18(2)19-10-15-30(25(32)33)17-16-28(6)20(24(19)30)8-9-22-27( 5)13-12-23(31)26(3,4)21(27)11-14-29(22,28)7/h19-24,31H,1,8-17H2,2-7H3,(H,32,33)/t19 -,20+,21-,22+,23-,24+,27-,28+,29+,30-/m0/s1QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N
CHEBI 3087
ChemSpider 58496
Údaje jsou založeny na standardních podmínkách (25 °C, 100 kPa), pokud není uvedeno jinak.
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Kyselina betulinová (kyselina 3β-hydroxy-20(29)-lupaen-28-ová) je přírodní pentacyklický triterpenoid. Obsaženo v kůře některých rostlinných druhů, především břízy pýřité (Betula pubescens), od které dostal svůj název.

Farmakologická činnost

Kyselina betulinová a její deriváty mají protizánětlivou, protinádorovou a anti-HIV aktivitu. [1] [2]

V roce 1955 bylo zjištěno, že kyselina betulinová je selektivním inhibitorem melanomu u lidí [3] . Rovněž bylo prokázáno, že kyselina betulinová je schopna vyvolat apoptózu neuroblastomu u lidí na modelech systémů in vitro a in vivo [4] . Svého času byl vyvíjen jako lék ve spolupráci společnosti Rapid Access s programem rozvoje intervencí amerického Národního institutu pro rakovinu [5] . Bylo také zjištěno, že kyselina betulinová ve studii in vitro působí proti neuroektodermálním (neuroblastom, meduloblastom, Ewingův sarkom [6] ) a maligním nádorům mozku [7] [8] , karcinomu vaječníků [7] , leukemické buněčné linii HL- 60 [9] a maligní dlaždicový karcinom buněčných linií hlavy a krku SCC25 a SCC9 [10] . Naopak u epiteliálních karcinomů, jako je karcinom prsu, karcinom tlustého střeva, malobuněčný karcinom plic a renální karcinom, stejně jako u T-lymfocytární leukémie, není účinnost léčby kyselinou betulinovou opodstatněná [6] .

Bylo zjištěno, že účinnost kyseliny betulinové jako protirakovinného činidla u rakoviny prsu závisí na citlivosti kanabinoidních receptorů. Kyselina betulinová se chová jako antagonista CB1 i jako agonista CB2 [11] .

Získání

Existuje řada metod pro získání kyseliny betulinové z betulinu , které lze rozdělit do dvou skupin. První skupina způsobů zahrnuje vícestupňová schémata, která umožňují vyhnout se změně prostorové orientace hydroxylové skupiny v poloze 3 a získat biologicky aktivní 3p-izomer. Podstatou těchto metod je ochrana hydroxylových skupin betulinu, deprotekce primární hydroxylové skupiny, oxidace primární hydroxylové skupiny na karboxylovou skupinu, deprotekce sekundární hydroxylové skupiny.

Byl vyvinut pětistupňový způsob získávání kyseliny betulinové z betulinu, podle kterého je v prvním stupni primární hydroxylová skupina chráněna dihydropyranem za vzniku esteru tetrahydropyranu betulinu. Poté proveďte ochranu sekundární hydroxylové skupiny acylací anhydridem kyseliny octové v pyridinu s následným odstraněním tetrahydropyranové ochrany. Dále se betulinmonoacetát oxiduje Jonesovým činidlem na monoacetát betulinové kyseliny, následuje produkce betulinové kyseliny odštěpením acetylové skupiny uhličitanem draselným v methanolu. Tato metoda umožňuje získat 3β-izomer kyseliny betulinové, který má na rozdíl od 3α-izomeru biologickou aktivitu. Mezi nevýhody této metody patří její vícestupňový charakter a následně celková doba trvání procesu a nízký celkový výtěžek cílového produktu (40–50 %). [12]

Druhou skupinu metod představují dvoustupňová schémata, která umožňují dosáhnout požadovaného výsledku kratší cestou, ale s přeměnou malého množství cílového produktu (asi 15 %) na biologicky neaktivní 3α-hydroxy- Kyselina 20(29)-lupaenová (3α-izomer. Výhody této skupiny metod jsou spojeny nejen se snížením počtu procesních kroků, ale také se zvýšením výtěžku cílového produktu, a to i při zohlednění pokles výtěžku 3β-izomeru v důsledku výskytu 3α-izomeru se redukuje isopropylátem hlinitým nebo komplexními hydridy na kyselinu betulinovou [13].

Poznámky

  1. ↑ Pisha E. Metoda selektivity inhibující melanom s použitím kyseliny betulinové. Nat. Med. 1995. Vol.1. P. 1046-1051
  2. ↑ Fujioka T. Sloučeniny a způsoby použití k léčbě infekcí HIV. J. Nat. Prod. 1994 sv. 57. str. 243-247.
  3. ↑ E. Pisha, H. Chai, I. S. Lee, T. E. Chagwedera, N. R. Farnsworth. Objev kyseliny betulinové jako selektivního inhibitoru lidského melanomu, který funguje indukcí apoptózy  // Nature Medicine. — 1995-10. - T. 1 , ne. 10 . — S. 1046–1051 . — ISSN 1078-8956 . - doi : 10,1038/nm1095-1046 .
  4. ↑ ML Schmidt, KL Kuzmanoff, L. Ling-Indeck, JM Pezzuto. Kyselina betulinová indukuje apoptózu v buněčných liniích lidského neuroblastomu  // European Journal of Cancer (Oxford, Anglie: 1990). — 1997-10. - T. 33 , č.p. 12 . — S. 2007–2010 . — ISSN 0959-8049 . - doi : 10.1016/s0959-8049(97)00294-3 .
  5. ↑ YingMeei Tan, Rong Yu, John M. Pezzuto. Betulinovou kyselinou indukovaná programovaná buněčná smrt v lidských melanomových buňkách zahrnuje mitogenem aktivovanou proteinkinázovou aktivaci  // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. — 2003-07. - T. 9 , ne. 7 . — S. 2866–2875 . — ISSN 1078-0432 .
  6. ↑ 1 2 S. Fulda, C. Friesen, M. Los, C. Scaffidi, W. Mier. Kyselina betulinová spouští apoptózu nezávislou na CD95 (APO-1/Fas) a p53 prostřednictvím aktivace kaspáz v neuroektodermálních nádorech  // Cancer Research. — 11. 11. 1997. - T. 57 , č.p. 21 . — S. 4956–4964 . — ISSN 0008-5472 .
  7. ↑ 1 2 Valentina Zuco, Rosanna Supino, Sabina C. Righetti, Loredana Cleris, Edoardo Marchesi. Selektivní cytotoxicita kyseliny betulinové na nádorové buněčné linie, ale ne na normální buňky  // Cancer Letters. - 2002-01-10. - T. 175 , č.p. 1 . — S. 17–25 . — ISSN 0304-3835 . - doi : 10.1016/s0304-3835(01)00718-2 .
  8. ↑ W. Wick, C. Grimmel, B. Wagenknecht, J. Dichgans, M. Weller. Betulinovou kyselinou indukovaná apoptóza v gliomových buňkách: sekvenční požadavek na novou syntézu proteinů, tvorbu reaktivních forem kyslíku a zpracování kaspázy  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1999-06. - T. 289 , č.p. 3 . - S. 1306-1312 . — ISSN 0022-3565 .
  9. ↑ Zhao-Ning Ji, Wen-Cai Ye, Guo-Ging Liu, WL Wendy Hsiao. Apoptóza zprostředkovaná 23-hydroxybetulinovou kyselinou je doprovázena poklesem exprese bcl-2 a telomerasové aktivity v buňkách HL-60  // Life Sciences. - 22. 11. 2002. - T. 72 , č.p. 1 . — S. 1–9 . — ISSN 0024-3205 . - doi : 10.1016/s0024-3205(02)02176-8 .
  10. ↑ Dietmar Thurnher, Dritan Turhani, Martina Pelzmann, Bettina Wannemacher, Birgit Knerer. Kyselina betulinová: nová cytotoxická sloučenina proti maligním buňkám rakoviny hlavy a krku  // Head & Neck. — 2003-09. - T. 25 , č.p. 9 . — S. 732–740 . — ISSN 1043-3074 . - doi : 10.1002/hed.10231 .
  11. ↑ Xinyi Liu, Indira Jutooru, Ping Lei, Kyoung Hyun Kim, Syng-Ook Lee. Kyselina betulová cílí na YY1 a ErbB2 prostřednictvím narušení mikroRNA-27a:ZBTB10 závislého na kanabinoidních receptorech u rakoviny prsu  // Molecular Cancer Therapeutics. — 2012-07. - T. 11 , č.p. 7 . - S. 1421-1431 . — ISSN 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-0026 .
  12. ↑ Pezzuto Dg., Darrick SHL Kim. Způsoby výroby kyseliny betulinové. US patent 5.804.575.1997.
  13. ↑ Růžička L., Lamberton AH, Christe Růžička CW Syntetický přístup ke kyselině betulinové. Helv. Chim. acta. 1938. Vol.21. P. 1706-1717.

Literatura