Dakarbazin

Dakarbazin  je cytostatické protinádorové chemoterapeutikum alkylačního typu účinku . Mechanismus účinku se liší od „klasických“ alkylačních léků. Mechanismem účinku je nejblíže jiným triazinům a tetrazinům ( prokarbazin , temozolomid ) a částečně derivátům nitrosomočoviny (jako je karmustin , lomustin ). [jeden]

Stejně jako ostatní triaziny a tetraziny i dakarbazin dobře prochází BBB .

Farmakologické působení

Dakarbazin je protinádorové činidlo s alkylačním účinkem, chemicky představuje 5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazol-4-karboxamid. Lék se stává aktivním po metabolismu v játrech. Předpokládá se, že existují tři způsoby mechanismu účinku dakarbazinu: alkylace způsobená karboniovými ionty, inhibice purinových bází a interakce se skupinami SH. Lék je fázově specifický.

Farmakokinetika

Cmax v plazmě je obvykle dosaženo ihned po intravenózním podání léku. Komunikace s plazmatickými proteiny je velmi nízká (asi 5 %). V malých množstvích proniká hematoencefalickou bariérou. Neexistují žádné údaje o jeho pronikání do placenty a mateřského mléka. Lék je z těla vylučován ve dvou fázích s počáteční T1/2 asi 20 minut a konečnou asi 5 hodin, v případě poruchy funkce jater nebo ledvin jsou tyto hodnoty asi 55 minut, respektive 7 hodin. Lék podléhá dimethylaci jaterními mikrozomálními enzymy za vzniku oxidu uhličitého, který se vylučuje vydechovaným vzduchem, a aminoimidazolkarboxamidu vylučovaného močí. 40 % léčiva se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami, především díky glomerulární filtraci. [2]

Indikace pro použití dakarbazinu

- melanom;

- Lymfogranulomatóza;

- Sarkom měkkých tkání (kromě Kaposiho sarkomu).

Existují zprávy o účinnosti dakarbazinu v kombinaci s jinými cytostatiky při léčbě osteogenního sarkomu, sarkomu dělohy, pleurálního a peritoneálního mezoteliomu, malobuněčného karcinomu plic, karcinomu štítné žlázy, karcinoidu, feochromocytomu, inzulinomu. neuroblastomy a gliomy.

Dávkovací režim

Při výběru dávek a způsobu podávání léku v každém jednotlivém případě byste měli použít údaje ze speciální literatury. Lék se podává přísně v / v. Dávky až do 200 mg/m2 se aplikují pomalu během 1-2 minut. Vyšší dávky by měly být podávány jako IV infuze po dobu 15-30 minut. Obvykle se jako monoterapie používá dakarbazin v dávce 200–250 mg/m2 denně po dobu 5 dnů. Opakované kurzy se provádějí v intervalu 3 týdnů. Při kombinaci s jinými cytostatiky se dakarbazin podává v dávce 100-150 mg/m2 po dobu 4-5 dnů za sebou s odstupem 4 týdnů nebo 375 mg/m2 každých 15 dnů. Před podáním se léčivo zředí vodou na injekci, dokud se nedosáhne koncentrace 10 mg / 1 ml. K získání infuzního roztoku se čerstvě připravený roztok zředí ve 200-300 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku dextrózy. Všechny roztoky dakarbazinu by měly být chráněny před světlem.

Vedlejší účinek

Na straně hematopoetických orgánů: anémie, leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie. Inhibice myelopoézy je vedlejší účinek omezující dávku. Leukocytopenie je obvykle pozorována 14. den, trombocytopenie - 18. den po ukončení terapie a trvá v průměru až 1 týden. K obnovení krevních parametrů dochází do 4. týdne. Z gastrointestinálního traktu: nevolnost, zvracení, anorexie, stomatitida. Zřídka - průjem. Na straně jater: zřídka - zvýšená aktivita jaterních enzymů. Velmi vzácně - hepatonekróza v důsledku uzávěru intrahepatálních žil, možná fatální. Zpravidla se tento syndrom objevil během druhého cyklu léčby. Mezi její příznaky patří horečka, eozinofilie, bolest břicha, zvětšení jater a šok, jehož závažnost se rychle zvyšuje během několika hodin nebo dnů. Z nervového systému: bolest hlavy, rozmazané vidění, zmatenost, těžká ospalost, křeče, astenický syndrom, parestézie, hypestezie kůže obličeje. Z reprodukčního systému: amenorea, azoospermie. Alergické reakce: kožní vyrážka, zrudnutí kůže v obličeji, febrilní syndrom, anafylaktické reakce. Z kůže a kožních přívěsků: zřídka - alopecie, hyperpigmentace a fotosenzitivita kůže. Místní reakce: bolestivost v místě vpichu podél žíly. Když se lék dostane pod kůži - ostrá bolest, nekróza okolních tkání. Ostatní: syndrom podobný chřipce, sekundární infekce, trombóza jaterních žil, myalgie. Při dlouhodobém užívání se zvyšuje riziko vzniku novotvarů.

Kontraindikace použití dakarbazinu

- přecitlivělost na dakarbazin nebo kteroukoli pomocnou složku léku; - výrazná inhibice hematopoézy kostní dřeně; - závažné selhání jater nebo ledvin; - Těhotenství a kojení. S opatrností: akutní infekční onemocnění virové (včetně planých neštovic, herpes zoster), houbové nebo bakteriální povahy (riziko závažných komplikací a generalizace procesu), souběžná radiační terapie.

Použití dakarbazinu během těhotenství a kojení

Lék je kontraindikován během těhotenství a během kojení.

Aplikace pro porušení jaterních funkcí

Lék je kontraindikován při těžkém selhání jater. Pokud se objeví abnormální funkce jater, léčba dakarbazinem by měla být okamžitě přerušena.

Žádost o porušení funkce ledvin

Lék je kontraindikován při těžkém selhání ledvin. Pokud se objeví renální dysfunkce, léčba dakarbazinem by měla být okamžitě přerušena.

Speciální pokyny

Lék by měl být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s protinádorovou terapií. Vzhledem k tomu, že dakarbazin je fotosenzitivní, měly by být roztoky léčiva skladovány na místě chráněném před světlem. Během léčby a po ní je nutné pečlivé sledování obrazu periferní krve, jaterních funkcí a velikosti jater. Pokud dojde k narušení funkce jater nebo ledvin, příznakům přecitlivělosti na léčivo nebo trombóze jaterních žil, léčba dakarbazinem by měla být okamžitě ukončena. Když se objeví první známky extravazace dakarbazinu (pálení nebo bolestivost v místě vpichu), podávání by mělo být okamžitě ukončeno. Zbývající dávka by měla být aplikována do jiné žíly. Ženy a muži by měli během léčby a 6 měsíců po ní používat spolehlivé metody antikoncepce. Během léčby dakarbazinem se nemá provádět očkování vakcínami obsahujícími živé patogeny.

Předávkování

V případě předávkování je třeba očekávat zvýšenou inhibici hematopoézy kostní dřeně a gastrointestinální toxicitu. Konkrétní antidotum není známo. Léčba je symptomatická.

Drogové interakce

Léky, které stimulují mikrozomální jaterní enzymy (barbituráty, rimfampicin, fenytoin), mohou při současném užívání zvýšit toxický účinek dakarbazinu. Použití dakarbazinu v kombinaci s merkaptopurinem, azathioprinem a alopurinolem může zvýšit účinek alopurinolu a zvýšit jejich toxicitu. Dakarbazin může zvýšit účinek methoxypsoralenu v důsledku fotosenzitivity. Roztok dakarbazinu je chemicky nekompatibilní s heparinem, hydrokortisonem, L-cysteinem a hydrogenuhličitanem sodným.

Podmínky výdeje z lékáren

Lék je vydáván na předpis.

Podmínky skladování

Seznam B. Lék uchovávejte při teplotě nepřesahující 25 °C na místě chráněném před světlem, mimo dosah dětí. Doba použitelnosti - 3 roky. Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Poznámky

1. ↑ Dakarbazin . Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Získáno 8. prosince 2016. Archivováno z originálu 11. září 2017. (neurčitý)
2. ↑ Kewitz, S; Stifel, M; Kramm, C. M.; Staege, M.S. (leden 2014). „Vliv methylace promotoru O6-methylguanin-DNA methyltransferázy (MGMT) a exprese MGMT na dakarbazinovou rezistenci buněk Hodgkinova lymfomu“. Výzkum leukémie . 38 (1): 138-43. DOI : 10.1016/j.leukres.2013.11.001 . PMID24284332  . _