Iodoresiniferatoxin (I-RTX) je silný kompetitivní antagonista vaniloidního receptoru potenciálu 1 (TRPV1). I-RTX je derivát resiniferatoxinu (RTX).
I-RTX je jodovaná forma resiniferatoxinu, kterou produkuje marocká sukulentní Euphorbia RESINIFERA . I-RTX je jodován v poloze 5, a proto se také nazývá 5-jodresiniferatoxin.
I-RTX lze získat z RTX elektrofilní aromatickou substitucí. Jodid nahrazuje 5. pozici.
Jodace RTX v poloze 5 převádí toxin z agonisty receptoru TRPV1 na antagonistu receptoru TRPV1, s pouze mírně nižší afinitou k TRPV1 než k RTX.
Stejně jako RTX patří I-RTX do rodiny molekul.
Látka je rozpustná v DMSO a v ethanolu.
Vazba I-RTX je závislá na teplotě a pH, jak ukazuje studie s buňkami HEK 293 exprimujícími TRPV1. Optimální pH je mezi 7,8 a 8,0 a vazba se výrazně zvyšuje se zvýšením teploty na 37 °C a poté klesá při vyšších teplotách.
Zpočátku byl jodoresiniferatoxin považován za kompetitivního antagonistu. receptor TRPV1 s vysokou afinitou (Kd = 4,3 ± 0,9 nM pro HEK 293/VR1 a Kd = 4,2 ± 1,0 nM pro membrány míchy potkana), ale nedávné studie také ukázaly částečné časové agonistické charakteristiky v systémové termoregulaci u myší, zejména při vyšší koncentrace 1 až 30 uM.
Receptor TRPV1 kóduje 838 aminokyselinový protein kanálku propustného pro vápník, který je aktivován kapsaicinem, ale také škodlivým teplem a nízkým extracelulárním pH. Receptory TRPV1 jsou exprimovány v mnoha systémech centrálního a periferního nervového systému a hrají zvláště důležitou roli v signalizaci v aferentních drahách bolesti.
Navrhovaný molekulární mechanismus účinku antagonistů TRPV1 je blokovat póry kanálu. Několik studií používajících kapsaicin, pH < 6 nebo teplo jako agonistu ukázalo, že I-RTX působí jako silný kompetitivní antagonista TRPV1 in vitro.
Nedávné studie také identifikovaly částečné účinky I-RTX, podobně jako agonisté TRPV1, na termoregulační systém u myší zvýšením intracelulárních koncentrací Ca2+. Vykazuje také slabý parciální agonismus proti rekombinantnímu TRPV1 in vitro. Tento agonistický účinek může být způsoben metabolismem, přičemž I-RTX bude dejodován a přeměněn na RTX s vhodnými charakteristikami. In vivo vykazoval I-RTX analgetickou aktivitu v testu bolesti s kapsaicinem. I-RTX je tedy schopen blokovat nociceptivní a neurogenní zánětlivé reakce zprostředkované TRPV1.
U myší I-RTX indukuje na dávce závislou hypotermii in vivo. Statisticky významný rozdíl byl hlášen při dávkách >0,1 µmol/kg. Maximální účinek byl zjištěn při dávce 1 µmol/kg 60-100 minut po podání. V této studii nebyla hlášena žádná mortalita.
Byla provedena klinická studie o použití I-RTX jako analgetika, ačkoli bylo zmíněno několik nevýhod: složitá chemická struktura, vysoké výrobní náklady a relativně nepříznivé farmakokinetické vlastnosti.