Dlouhá vláda Liberální strany v Bolívii (jedno z nejstabilnějších období v historii země) skončila, když republikáni zajali prezidenta v nekrvavém státním převratu v roce 1920 .
Republikánská strana se brzy rozdělí na dvě části – jednu vedenou Bautistou Saavedrou s jeho Republikánskou socialistickou stranou, druhou vede Daniel Salamanca. Saavedra měla podporu městské střední třídy, zatímco Salamanca měla konzervativnější část. Socialistické myšlenky se také stávají populární mezi obyvatelstvem.
V průběhu republikánské vlády prošla bolivijská ekonomika hlubokými změnami. Ve 20. letech 20. století začaly ceny cínu klesat . Po svém vrcholu v roce 1929 produkce cínu prudce poklesla, protože Velká hospodářská krize téměř vyhladila mezinárodní trh s cínem. Tento pokles byl také způsoben poklesem obsahu cínu a ukončením nových investic v dolech Bolívie.
Když se ekonomický růst zpomalil, republikáni spoléhali na zahraniční půjčky. Saavedra (1920–1925) a Hernando Sils Reyes (1926–1930) si půjčili od USA (k financování velkých rozvojových projektů) navzdory odporu bolivijských nacionalistů. Takzvaná Nikolausova půjčka vyvolala národní hněv, protože dala USA kontrolu nad bolívijskými poplatky výměnou za půjčku od soukromé banky ve výši 33 milionů USD.
Dvacátá léta byla obdobím politických změn. Během dvacátých let 20. století čelila Bolívie rostoucím sociálním nepokojům. Saavedra legalizoval právo na stávku a zavedl vládní arbitráž v pracovních sporech. V roce 1922 po zákazu nočních taxíků vyzval ke generální stávce. Stávkující zvítězili a taxislužby byly obnoveny. Dělnické nepokoje, jako byla stávka horníků v roce 1923, byly brutálně potlačeny.
Nepokoje dosáhly nových výšin po drastické redukci pracovní síly během Velké hospodářské krize. Indičtí rolníci pokračovali v nepokojích na venkově. Nyní Indové poprvé našli podporu mezi elitou. Gustavo Navarro, který přijal jméno Tristan Marof , byl nejvýznamnějším ideologem Bolívie. V indických indiánech viděl vzor prvního úspěšného socialismu a vzor řešení problémů vesnice.
Siles Reyes čtyři roky zklamal dělníky a studenty kvůli svým nesplněným slibům o zlepšení podmínek dělníků a rolníků. V roce 1930 byl svržen, když se pokusil obejít ústavní ustanovení proti znovuzvolení.
Vojenská junta vládla až do března 1931, kdy byl republikánský vůdce Daniel Salamanca (1931-34) zvolen jako kandidát republikánské a liberální koalice. Přestože byla Salamanca před nástupem do úřadu uznávaným ekonomem, nedokázala potlačit sociální nepokoje a vyřešit vážné ekonomické problémy způsobené Velkou depresí.
Hlavní článek: Chaka War
Prezident Salamanca využil jednoho z hraničních incidentů k přerušení diplomatických styků s Paraguayí a navýšení vojenského rozpočtu Bolívie, přestože země měla vážné ekonomické problémy. Bolivijská armáda byla lépe vycvičená a převyšovala tu paraguayskou.
15. června 1932 začal jeden z největších ozbrojených konfliktů 20. století v Jižní Americe mezi Bolívií a Paraguayí . Příčinou konfliktu byl dlouhodobý územní spor o region Gran Chaco (o kterém se věřilo, že má velké zásoby ropy). Tato oblast byla pod kontrolou Bolívie a byla z velké části nerozvinutá.
Válka zuřila další tři roky. Bolivijci byli poraženi v každé větší bitvě a do konce roku 1934 byli zahnáni zpět 482 kilometrů ze svých původních pozic hluboko do podhůří And. Ke ztrátám přispěly vážné strategické chyby, špatná inteligence a logistické problémy při dosahování vzdálených bojových linií. Morálka bolivijských jednotek byla navíc nízká a indiáni z vysočiny se nedokázali přizpůsobit extrémnímu klimatu v nízko položeném Chacu.