Michaelova reakce je nukleofilní adice karbaniontu nebo jiného nukleofilního činidla k a,p-nenasycené karbonylové sloučenině. [1] Popsaná reakce patří do velké třídy konjugovaných adičních reakcí. Toto je jedna z nejlepších metod pro vytváření C-C odkazů. V současné době existuje velké množství modifikací této reakce, včetně asymetrických. [2]
Mechanismus reakce, kde 1 působí jako nukleofilní činidlo, je následující:
Deprotonace 1 bází vede ke vzniku 2, která je stabilizována karbonylovými skupinami přitahujícími elektrony. Struktury 2A-2C jsou rezonanční struktury, z nichž dvě jsou enolátové ionty. Výsledný nukleofil reaguje s elektrofilním alkenem 3 za vzniku 4 v konjugované adiční reakci. V konečné fázi je výsledný enolátový iont protonován za vzniku 5.
Směr reakce je určován ve větší míře spíše orbitálními než elektrostatickými faktory. HOMO stabilizovaného enolátového iontu má velký koeficient na centrálním atomu uhlíku, zatímco LUMO mnoha α,β-nenasycených karbonylových sloučenin má velký koeficient na β-atomu uhlíku. Obě činidla lze tedy považovat za měkká. Takové hraniční orbitaly mají stejnou energii a účinně reagují a vytvářejí novou vazbu C-C.
Podobně jako aldolová reakce může Michaelova reakce probíhat tvorbou enolu, silylenolesteru v Mukaiyama-Michaelově reakci nebo častěji prostřednictvím enolátového iontu. V druhém případě je stabilizovaná karbonylová sloučenina deprotonována silnou bází nebo Lewisovou kyselinou a slabou bází. Výsledný enolátový iont napadá aktivovaný alken s 1,4-regioselektivitou a vytváří vazbu uhlík-uhlík.
Ve většině případů je reakce při nízkých teplotách nevratná.
Nedávné studie se zaměřily na rozšíření rozsahu asymetrické Michaelovy reakce. Dosud nejběžnější metody jsou založeny na použití katalyzátorů chirálního přenosu fáze, jako jsou asymetrické kvartérní amoniové soli.
Při reakci mezi cyklohexanonem a β-nitrostyrenem znázorněné níže působí derivát prolinu jako báze s protickou kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová: [3]
V reakci dominuje syn-adiční produkt. Předpokládá se, že takovou selektivitu v přechodném stavu má na svědomí enamin, který vzniká při reakci mezi prolinem a ketonem, a β-nitrostyren, které tvoří stabilní meziprodukt, který jednoznačně určuje směr dalších přeměn.
Dobře známým příkladem asymetrické Michaelovy reakce je syntéza warfarinu z 4-hydroxykumarinu a 4-fenyl-3-buten-2-onu, která byla poprvé provedena již v roce 1944. [čtyři]
Existuje několik asymetrických verzí této reakce využívající chirální katalyzátory.
V Mukaiyama -Michaelově reakci je nukleofilem silylether a jako katalyzátor se obvykle používá chlorid titaničitý: [5]
Pozadím studie Arthura Michaela z roku 1887 byla publikace [6] z roku 1884, která popisovala reakci ethyl 2,3-dibrompropionátu s diethylmalonátem sodným za vzniku derivátu cyklopropanu.
Michalovi se podařilo získat stejný produkt nahrazením propionátu ethylesterem kyseliny 2-bromakrylové. Navrhl, že tato reakce probíhá jako přídavek k dvojné vazbě kyseliny akrylové. Poté tento předpoklad potvrdil interakcí diethylmalonátu a ethylesteru kyseliny skořicové: [7]
Ve stejném roce R. L. Claisen tvrdil, že tuto reakci objevil dříve. Podle něj v roce 1883 s T. Komnenosem pozorovali produkty adice na dvojné vazby jako vedlejší produkty kondenzační reakce kyseliny malonové s aldehydy. [8] Podle životopisce Takashi Tokoroyamy je však toto tvrzení nepodložené.