Transportéry gama-aminomáselné kyseliny (GABA transportéry. anglicky: Gamma-Aminobutyric acid transporters - GABA transporters ) patří do rodiny neurotransmiterů známých jako sodíkové symportory . [1] (Také známý jako přenašeč solute 6 ( SLC6)). [2] Jedná se o velkou rodinu neurotransmiterů, které závisí na koncentraci Na + . Nacházejí se v různých oblastech mozku v různých typech buněk, jako např. neurony a astrocyty .
Tyto transportéry jsou primárně zodpovědné za regulaci extracelulární koncentrace GABA během bazální a synaptické aktivity. Jsou zodpovědné za vytvoření gradientu GABA , který je určen membránovým potenciálem a koncentrací Na + a Cl- . Jsou také přítomny na plazmatické membráně neuronů a neuroglií , což pomáhá určit jejich funkci při regulaci koncentrací GABA, protože působí jako receptory , které podporují recyklaci GABA v extracelulárním prostoru. [1] Transportéry GABA jsou častým cílem léků proti záchvatovým onemocněním, jako je epilepsie . [3]
Skupina transportérů GABA se skládá ze šesti různých transportérů:
GAT1 a GAT3 jsou hlavní transportéry GABA v mozku a míše , exprimované jak neurony, tak některými astrocyty. GAT2 a BGT1 jsou také exprimovány v mozku, ale v nízkých hladinách a hlavně v mozkových plenách. GAT2 také transportuje taurin a BGT1 transportuje betain . Tyto dva transportéry jsou převážně exprimovány v játrech, ale nacházejí se také v ledvinách a, jak bylo uvedeno výše, v mozkových plenách. [čtyři]
Transportéry GABA v buněčné membráně pomáhají regulovat koncentraci GABA v extracelulární matrici reabsorbcí neurotransmiteru a čištěním synapse. Dočasně se vážou na GABA v extracelulární matrix a přesunují mediátor do cytoplazmy . Mediátory GABA nejsou zničeny, ale jsou vylučovány prostřednictvím transportérů GABA reabsorpcí ze synaptické štěrbiny. Při každé reabsorpci se ztratí pouze 20 % mediátorů, zatímco téměř 80 % se recykluje. Transportéry GABA udržují extracelulární koncentraci GABA v blízkosti synapse, aby kontrolovaly aktivitu receptorů GABA. GABAergní synaptický přenos řídí generování rytmických změn membránového potenciálu, protože transportéry závisí na pohybu iontů Na + a Cl- přes membránu, což jsou determinanty membránového potenciálu . Tyto změny závisí na přesném načasování aktivace GABA receptorů, které zase závisí na uvolňování a clearance GABA v extracelulárním prostoru. Toto zpětné vychytávání neurotransmiterů hraje důležitou roli v celkovém procesu synaptického přenosu. GABA transportér je aktivní, na napětí závislý elektrogenní systém, který se spoléhá na vnitřní elektrochemický gradient Na + iontů místo ATP . [5] Má také nízkou mikromolekulární afinitu ke GABA s Michaelis-Mentenovou konstantou 2,5 μM a vyžaduje přítomnost Cl - iontů v extracelulární matrix. [1] Transportér GABA pomáhá vytvářet rovnováhu GABA a v případě potřeby může pracovat obráceně, aby udržoval základní koncentraci GABA v systému.
Struktura transportérů rodiny Sl6 má 20–25% sekvenční podobnost s LeuTA [6] , což poskytuje evoluční vztah mezi transportérem a proteinem transportéru leucinu. Kvůli této podobnosti je protein LeuTa velmi blízkým modelem šablony pro podrobnější studium transportérů. Transportér GABA existuje ve dvou formách. Transportéry sdílejí společnou strukturu 12 alfa helixů s N-koncem i C-koncem v cytoplazmě s glykosylační sekvencí v substrátu transmembránových helixů . Aminokyselinová sekvence se pohybuje od 599 (GAT1) do 700 pro glycinové transportéry.
GABA vytváří inhibiční tonus v mozkové kůře , aby vyrovnal neuronální excitabilitu. Nerovnováha mezi vzrušivostí a letargií často vede k záchvatům . Pro pomoc při epileptických poruchách byla vyvinuta antikonvulziva , která specificky napadají transportéry GABA, blokují jejich aktivitu, což ovlivňuje excitabilitu neuronů. Antikonvulziva, jako je tiagabin, napadají transportéry GABA inhibicí vychytávání neurotransmiteru GABA. U pacientů s epilepsií temporálního laloku dochází ke snížení uvolňování GABA v důsledku narušení transportérů. Léky, jako je vigabatrin, zvrátit činnost přenašečů GABA, což zvyšuje koncentraci GABA v synapsi, což zase pomáhá potlačit neuronální excitabilitu. [3]