Chlorotoxin

Chlorotoxin je peptid nalezený v jedu štíra Leiurus quinquestriatus , který blokuje nízkovodivé chloridové kanály . [1] Na základě chlorotoxinu se vyvíjejí léky proti rakovině. [2]

Struktura

Chlorotoxin je peptid o 36 aminokyselinách s molekulovou hmotností 3995,71 Da . Osm cysteinů tvoří 4 intramolekulární disulfidové vazby . Při neutrálním pH 7 má toxin vysoký kladný náboj. [3] Má vysokou homologii s třídou malých hmyzotoxinů. [4] [5]

Kompletní aminokyselinová sekvence chlorotoxinu je:

MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR

Cíl

Chlorotoxin je vysokoafinitní ligand chloridového kanálu, který blokuje chloridové kanály s nízkou vodivostí. Jedna molekula toxinu stačí k zablokování kanálu. [1] [4]

Navíc se ukázalo, že chlorotoxin specificky a selektivně interaguje s MMP-2 izoformami matrix metaloproteinázy exprimované gliomovými buňkami a podobnými karcinomovými buňkami , ale chybí na normálních mozkových buňkách . [2] [6]

Toxicita

Štíří jed vede k rychlé progresivní a prodloužené paralýze raků a hmyzu (v dávce 1,23-2,23 µg/g). [čtyři]

U lidí způsobuje horečku, silné bolesti, křeče, paralýzu, kóma a smrt způsobenou selháním plic. [6]

Lékařské aplikace

Vysokoafinitní vazba na matricovou metaloproteázu MMP-2 gliomových buněk, která je exprimována rakovinnými buňkami pro invazi, je aktivně studována pro účely protinádorové terapie. Chlorotoxin inhibuje aktivitu MMP-2 a snižuje její expresi. [2]

Syntetický analog chlorotoxinu TM-601 je testován v klinických studiích pro dodávání jódu-131 do rakovinných buněk . [7]

Poznámky

  1. ↑ 1 2 DeBin JA, Strichartz GR Inhibice chloridového kanálu jedem štíra Leiurus  quinquestriatus //  Toxicon : deník. - 1991. - Sv. 29 , č. 11 . - S. 1403-1408 . - doi : 10.1016/0041-0101(91)90128-E . — PMID 1726031 .
  2. ↑ 1 2 3 Deshane J., Garner CC, Sontheimer H. Chlorotoxin inhibuje invazi gliomových buněk prostřednictvím matrix metaloproteinázy-2  (italsky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2003. - Febbraio ( v. 278 , č. 6 ). - str. 4135-4144 . - doi : 10.1074/jbc.M205662200 . — PMID 12454020 .
  3. ↑ Lippens G., Najib J., Wodak SJ, Tartar A. NMR sekvenční přiřazení a struktura roztoku chlorotoxinu, malého škorpionového toxinu, který blokuje chloridové kanály  //  Biochemistry: journal. - 1995. - Leden ( roč. 34 , č. 1 ). - str. 13-21 . - doi : 10.1021/bi00001a003 . — PMID 7819188 .
  4. ↑ 1 2 3 DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR  Purifikace a charakterizace chlorotoxinu, ligandu chloridového kanálu z jedu štíra  // American Physiological Society : deník. - 1993. - únor ( roč. 264 , č. 2 Pt 1 ). - S. C361-9 . — PMID 8383429 .
  5. ↑ Wudayagiri R., Inceoglu B., Herrmann R., Derbel M., Choudary PV, Hammock BD Izolace a charakterizace nového toxinu selektivního pro lepidoptera z jedu jihoindického červeného štíra, Mesobuthus tamulus  (anglicky)  // BMC Biochem . : deník. - 2001. - Sv. 2 . — S. 16 . - doi : 10.1186/1471-2091-2-16 . — PMID 11782289 .
  6. ↑ 1 2 http://www.meddaily.ru/article/07may2012/pau_s Pavouci a štíři přinášejí naději na léčbu rakoviny a Alzheimerovy choroby]
  7. ↑ Mamelak AN, Rosenfeld S., Bucholz R., et al . Studie fáze I s jednorázovou dávkou intrakavitárně podávaného jódu-131-TM-601 u dospělých s recidivujícím gliomem vysokého stupně  //  J. Clin. oncol. : deník. - 2006. - Srpen ( roč. 24 , č. 22 ). - S. 3644-3650 . - doi : 10.1200/JCO.2005.05.4569 . — PMID 16877732 .

Odkazy