Bioekvivalence ( farmakokinetická ekvivalence) - míra podobnosti farmaceuticky ekvivalentního léku ve vztahu k referenčnímu léku (obvykle generikum k originálnímu patentovanému léku). Stanoveno experimentálně, in vivo . Hlavními kritérii bioekvivalence jsou stupeň a rychlost absorpce léčiva, doba k dosažení maximální koncentrace v krvi a její hodnota, povaha distribuce léčiva v tkáních a tělesných tekutinách, typ a rychlost vylučování drogy.
Rozlišuje se také farmaceutická bioekvivalence, která je považována za úplnou reprodukci složení a lékové formy původního léku generickým lékem.
Bioekvivalence ( klinická studie ) je typ klinického hodnocení léčivého přípravku, které se provádí za účelem zjištění rychlosti absorpce a vylučování léčivé látky, množství léčivé látky, které se dostane do systémového oběhu, a jehož výsledky umožňují abychom dospěli k závěru, že reprodukovaný léčivý přípravek je v určitých lékových formách a vhodném dávkování bioekvivalentní originální léčivý přípravek [1] .
V roce 1971 vytvořil Office of Technology Assessment (OTA) skupinu expertů, kteří měli studovat vztah mezi chemickou (farmakokinetickou) a terapeutickou ekvivalencí léků, následovaná doporučeními v roce 1974: „Bioekvivalence léků. Doporučení od Drug Bioequivalence Study Panel Office of Technology Assessment, Congress of the United States“, na jejichž základě FDA formuloval regulační požadavky na přijímání údajů o biologické dostupnosti. Rozvoj farmaceutického trhu si vyžádal jednoduchý a transparentní způsob registrace generických léků, v souvislosti s nímž byl v roce 1984 vydán zákon o konkurenci a obnově patentových termínů léků z roku 1984, který FDA umožnil registrovat generické produkty prostřednictvím bioekvivalenčních studií.
Základem myšlenky bioekvivalence je předpoklad, že pokud jsou farmakokinetické parametry léčiv identické, pak lze tato léčiva považovat za terapeuticky ekvivalentní, tedy mající stejný farmakodynamický účinek. Do této doby však nebyly formulovány jasné požadavky a kritéria pro rovnocennost s těmito studiemi. Statistická kritéria pro stanovení bioekvivalence byla tedy formulována od počátku 80. let a v období od roku 1981 do roku 1983 prošla mnoha změnami. Jednou z prvních metod navržených v roce 1983 byla metoda 75/75, která akceptovala hypotézu bioekvivalence, pokud 75 % jednotlivých poměrů parametrů Cmax a AUCT/R bylo v rozmezí 75-125 %. Dále byla v roce 1987 navržena metoda TOST (Two One-Sided Tests Procedure), na jejímž základě došlo k dalšímu vývoji [2] . V letech 1984 až 1992 zveřejnila FDA řadu různých pokynů pro provádění srovnávacích studií biologické dostupnosti a v červenci 1992 byly vydány pokyny FDA „Statistické postupy pro studie bioekvivalence využívající standardního dvouléčebného křížového designu“ na základě stanovení 90% interval spolehlivosti pro poměr logaritmicky transformovaných dat. Tato příručka později sloužila jako prototyp pro moderní požadavky na provádění bioekvivalenčních studií léčiv. [3]
Účelem studií bioekvivalence je prokázat ekvivalenci generického (hybridního) léčivého přípravku s referenčním léčivým přípravkem z hlediska kvality za účelem extrapolace výsledků preklinických studií a klinických studií provedených ve vztahu k referenčnímu léčivému přípravku na generikum. (hybridní) léčivý přípravek. Provádění bioekvivalenčních studií je nutné při provádění změn v registrační dokumentaci registrovaného léčivého přípravku (zejména při změně složení pomocných látek, technologie výroby, místa výroby, rozšíření nebo zmenšení průmyslové série atd.), -etapa registrace s významnou změnou složení, technologie výroby léčivého přípravku (pokud byly hlavní preklinické a klinické studie provedeny s nezměněným léčivým přípravkem a je nutné extrapolovat získané údaje o bezpečnosti a účinnosti na upravený léčivý přípravek ), při změně lékové formy s okamžitým uvolňováním na lékovou formu s modifikovaným uvolňováním, vývoji kombinovaných léčiv a v jiných případech [4] .
Nejčastěji je bioekvivalence stanovena během klinických studií zahrnujících zdravé dobrovolníky (subjekty studie). Pokud je však lék schopen způsobit zaručenou újmu na zdraví, provádějí se takové studie za účasti pacientů, kteří jsou indikováni k užívání tohoto léku, například u pacientů trpících HIV a rakovinou.
Přímé hodnocení bioekvivalence se provádí na základě srovnání farmakokinetických parametrů hodnocených léčivých přípravků získaných po užití těchto léčiv subjekty studie. V souladu s platnými požadavky se bioekvivalence posuzuje na základě parametrů AUC (plocha pod farmakokinetickou křivkou) a Cmax (maximální koncentrace). K tomu jsou odhadované parametry podrobeny logaritmické transformaci a poté statistické analýze, která se provádí s ohledem na vliv faktorů: lék, období, sekvence, předmět. Statistická analýza vypočítává 90% intervaly spolehlivosti pro logaritmicky transformovaný rozdíl mezi referenčními a testovanými produkty (LSM Difference). Pokud je požadovaný interval spolehlivosti v rozmezí 80,00 - 125,00 %, testovaný léčivý přípravek je uznán jako bioekvivalentní s referenčním léčivým přípravkem.
Ve studiích bioekvivalence (obecný studijní plán) se používají následující typy designu:
Bioekvivalenční studie se zpravidla provádějí podle crossover designu 2x2. To znamená, že každý výzkumný subjekt (dobrovolník) užívá obě drogy. Běžná populace dobrovolníků se v tomto případě dělí na dvě skupiny – sekvence. Jedna „TR“ skupina bere nejprve testovaný lék, poté referenční lék. Druhá skupina „RT“ bere drogy v obráceném pořadí. Mezi dávkami léku návrh studie předpokládá „vymývací období“ – to je doba potřebná k úplnému vyloučení léku z těla.
Pokud je léčivo z těla vylučováno velmi pomalu, může být provedena bioekvivalenční studie podle paralelního návrhu. V tomto případě každý dobrovolník bere jednu drogu. Replikativní designová studie je možná, pokud se farmakokinetické parametry tohoto léčiva vyznačují vysokou variabilitou. V tomto případě může každý dobrovolník užít lék 3x nebo 4x.
Výpočet požadované velikosti vzorku je důležitou součástí plánování bioekvivalenční studie, protože velikost populace musí být odůvodněna z vědeckého a etického hlediska, aby bylo možné takovou studii provést.
Při výpočtu potřebného počtu účastníků se obvykle používají údaje o intraindividuální variaci studovaných farmakokinetických parametrů. K implementaci takových výpočtů lze použít balíček PowerTOST pro výpočetní prostředí R Project [5] nebo balíček ClinicalTrialUtilities [6] [7] pro výpočetní prostředí Julia [8] . Také při výpočtu velikosti vzorku lze použít algoritmy založené na metodách Monte Carlo , přičemž je možné odhadnout požadovaný vzorek s ohledem na vliv dalších parametrů ( heteroskedasticita , adaptivní design atd.) [9] .
Bioekvivalenční studie poskytují dostatečnou účinnost a bezpečnost „kvalitního generika“, srovnatelnou s kvalitou originálního léku.