Lipogeneze je proces, při kterém se acetyl-CoA přeměňuje na mastné kyseliny. Acetyl-CoA je mezistupeň v metabolismu jednoduchých cukrů, jako je glukóza . Prostřednictvím lipogeneze a následné syntézy triglyceridů tělo efektivně ukládá energii ve formě tuků.
Lipogeneze zahrnuje jak proces syntézy mastných kyselin, tak syntézu triglyceridů (kde je mastná kyselina esterifikována na glycerol ) [1] . Produkty jsou vylučovány z jater jako lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL). Částice VLDL jsou pak absorbovány přímo do krve, kde dozrávají a fungují tak, že dodávají endogenní lipidy do periferních tkání.
Syntéza mastných kyselin začíná acetyl-CoA a vzniká přidáním dvouuhlíkových jednotek. Syntéza probíhá v cytoplazmě buňky, na rozdíl od oxidace, ke které dochází v mitochondriích . Mnoho enzymů syntézy mastných kyselin tvoří multienzymový komplex nazývaný syntáza mastných kyselin [2] . Hlavními producenty mastných kyselin jsou tuková tkáň a játra [3] .
Inzulín je peptidový hormon, který je rozhodující v regulaci metabolismu. Inzulin je uvolňován slinivkou, když hladina krevního cukru stoupá, a to má mnoho účinků, které obecně podporují vstřebávání a ukládání cukrů, včetně lipogeneze.
Inzulín stimuluje lipogenezi především aktivací dvou enzymatických drah. Pyruvátdehydrogenáza (PDH) převádí pyruvát na acetyl-CoA . Acetyl-CoA karboxyláza (ACC) převádí acetyl-CoA produkovaný PDH na malonyl-CoA . Malonyl-CoA poskytuje dvouuhlíkové stavební bloky, které se používají k vytvoření větších mastných kyselin.
Ke stimulaci lipogeneze inzulínem dochází také stimulací vychytávání glukózy tukovou tkání. Ke zvýšení vychytávání glukózy může dojít použitím glukózových transportérů směrovaných do plazmatické membrány nebo aktivací lipogenních a glykolytických enzymů prostřednictvím kovalentní modifikace [4] .
Bylo zjištěno, že inzulín má dlouhodobý účinek na expresi lipogenních genů. Předpokládá se, že k tomuto účinku dochází prostřednictvím transkripčního faktoru SREBP-1, kde asociace inzulinu a SREBP-1 vede k expresi genu pro glukokinázu [5] .
Předpokládá se, že interakce glukózy a exprese lipogenního genu je řízena zvýšením koncentrace neznámého metabolitu glukózy prostřednictvím aktivity glukokinázy.
Další hormon, leptin , může také ovlivnit lipogenezi (prostřednictvím SREBP-1). Podílí se na tomto procesu tím, že omezuje ukládání tuku inhibicí vychytávání glukózy a zasahuje do jiných metabolických cest tuků. K inhibici lipogeneze dochází prostřednictvím downregulace exprese genů pro mastné kyseliny a triglyceridy [6] .
Stimulací oxidace mastných kyselin a inhibicí lipogeneze bylo zjištěno, že leptin řídí uvolňování uložené glukózy z tukových tkání.
Dalšími hormony, které brání stimulaci lipogeneze v tukových buňkách, jsou růstové hormony. Vedou ke ztrátě tuku, ale stimulují nárůst svalové hmoty [7] . Jedním z navrhovaných mechanismů růstových hormonů je, že tyto hormony ovlivňují inzulínovou signalizaci, čímž snižují citlivost na inzulín a následně regulují expresi syntázy mastných kyselin [8] .
Dalším návrhem je, že růstové hormony mají fosforylační mechanismus s STAT5A a STAT5B, transkripčními faktory, které jsou součástí rodiny Signal Transducer And Activator Of Transscription (STAT) [9] .
Existují také důkazy, že protein stimulující acylaci (ASP) podporuje agregaci triglyceridů v tukových buňkách [10] . K takové agregaci triglyceridů dochází v důsledku zvýšení produkce samotných triglyceridů [11] .
Bylo zjištěno, že SREBP mají hormonální účinky na expresi lipogenních genů [12] .
SREBP-2 má dobře definovaný způsob působení pro různé členy této transkripční rodiny. Při vysokých hladinách volného cholesterolu v buňce se SREBP-2 nachází asociovaný s endoplazmatickým retikulem jako nezralý prekurzor. Když hladiny cholesterolu klesnou, SREBP-2 je proteolyticky štěpen, čímž se uvolní zralý fragment, takže se může přesunout do jádra a vázat se na prvek odezvy na sterol v promotorové oblasti cílových genů. Tyto geny jsou pak aktivovány pro transkripci.
Bylo prokázáno, že SREBP-2 podporuje expresi genů zapojených do metabolismu cholesterolu v jaterních buňkách. Je také známo, že SREBP-1 hraje roli v aktivaci genů spojených s lipogenezí v játrech. Studie ukázaly, že nadměrná exprese SREBP-1a nebo SREBP-1c v myších jaterních buňkách vede k akumulaci jaterních triglyceridů a vyšším hladinám exprese lipogenních genů [13] .
Exprese lipogenních genů v játrech prostřednictvím glukózy a inzulínu je řízena SREBP-1 [14] .
Účinek glukózy a inzulinu na transkripční faktor může probíhat různými cestami. Existují důkazy, že inzulin podporuje expresi mRNA SREBP-1 v adipocytech [15] a hepatocytech [16] .
Bylo také navrženo, že inzulín zvyšuje transkripční aktivaci SREBP-1 prostřednictvím fosforylace závislé na MAP-kináze nezávisle na změnách hladin mRNA [17] .
Bylo prokázáno, že spolu s glukózou inzulínu se zvyšuje aktivita SREBP-1 a exprese mRNA [18] .
Defosforylace PDHInzulin stimuluje aktivitu pyruvátdehydrogenáza fosfatázy. Fosfatáza odstraňuje fosfát z pyruvátdehydrogenázy, aktivuje ji a umožňuje přeměnu pyruvátu na acetyl-CoA. Tento mechanismus vede ke zvýšení rychlosti katalýzy tohoto enzymu, čímž se zvyšuje hladina acetyl-CoA. Na druhé straně zvýšená hladina acetyl-CoA nejen zvyšuje syntézu tuků, ale také ovlivňuje syntézu kyseliny citrónové.
Acetyl-CoA karboxylázaInzulín ovlivňuje ACC podobným způsobem jako PDH. To vede k jeho defosforylaci prostřednictvím aktivace PP2A-fosfatázy, jejíž aktivita vede k aktivaci enzymu. Glukagon působí antagonisticky a zvyšuje fosforylaci, deaktivaci, čímž inhibuje ACC a zpomaluje syntézu tuků.
Účinek ACC ovlivňuje rychlost přeměny acetyl-CoA na malonyl-CoA. Zvýšené hladiny malonyl-CoA posouvají rovnováhu směrem ke zvýšené biosyntéze mastných kyselin. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem jsou negativní alosterické regulátory ACC, takže když má buňka dostatek mastných kyselin s dlouhým řetězcem, nakonec inhibují aktivitu ACC a zastaví syntézu mastných kyselin.
Koncentrace AMP a ATP v buňce fungují jako indikátory potřeby buňky ATP. Při vyčerpání ATP dochází ke skoku ve výši 5'AMP. Toto zvýšení aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu, která fosforyluje ACC a tím inhibuje syntézu tuku. Tím se zabrání mechanismům ukládání glukózy v době nízké hladiny energie.
ACC je také aktivován citrátem. Když je v cytoplazmě buněk velké množství acetyl-CoA pro syntézu tuku, probíhá přiměřenou rychlostí.
Poznámka. Studie ukazují, že metabolismus glukózy (konkrétní metabolit dosud nebyl přesně stanoven), kromě účinku inzulínu na geny lipogenních enzymů, může indukovat genové produkty pro jaterní pyruvátkinázu, acetyl-CoA karboxylázu a syntázu mastných kyselin. Tyto geny jsou indukovány transkripčními faktory ChREBP/Mlx prostřednictvím vysokých hladin glukózy v krvi [19] . Inzulínová indukce SREBP-1c se také účastní metabolismu cholesterolu.
Experimenty byly prováděny za účelem studie in vivo obecné specifičnosti mechanismů zapojených do přidávání chylomikronu cholesterolu a triglyceridů během absorpce tuku u krys.
Směsi obsahující stejná množství dvou, tří nebo čtyř C14-značených mastných kyselin (kyseliny palmitové, stearové, olejové a linolové), ale různé poměry neznačených mastných kyselin, byly podávány žaludeční intubací krysám s kanylovanými hrudními vývody. Takto získaný hila nebo chylomikronový lipid byl chromatografován na kolonách s kyselinou křemičitou, aby se oddělily estery cholesterolu a glyceridy (poslední obsahovaly 98,2 % triglyceridů).
Po analýze každé třídy lipidů na celkovou radioaktivitu byla použita plynová kapalinová chromatografie k měření celkové hmotnosti a distribuce hmotnosti a radioaktivity v jednotlivých složkách mastných kyselin každé lipidové frakce. Tak byla vypočtena specifická radioaktivita každé mastné kyseliny v každé frakci.
Data poskytla kvantitativní informace o relativní specifičnosti začlenění každé mastné kyseliny do každé chylomikronové lipidové třídy a relativním rozsahu, ve kterém byla každá mastná kyselina v každé lipidové frakci zředěna endogenní mastnou kyselinou. Kromě mírné diskriminace vůči kyselině stearové nevykazují procesy příjmu mastných kyselin a tvorby chylomikronových triglyceridů specificitu pro jednu mastnou kyselinu oproti druhé. Naproti tomu tvorba chylomikronového esteru cholesterolu vykazovala významnou specifitu pro kyselinu olejovou ve srovnání s ostatními třemi mastnými kyselinami. Tato specificita nebyla významně změněna změnou složení testovaného jídla, včetně cholesterolu v testovaném jídle, nebo krmením zvířete dietou s vysokým obsahem cholesterolu v týdnech před studií. Bylo pozorováno významné zředění dietních mastných kyselin endogenními mastnými kyselinami. V jednom experimentu bylo 43 % chylomikronových triglyceridových mastných kyselin endogenního původu. Relativně více (54 %) cholesterolesterových mastných kyselin je endogenního původu [20] .