Neurofibrilární spleť

Neurofibrilární klubka  jsou proteinové agregace nalezené v mozku při Alzheimerově chorobě [1] , které poprvé popsal Alois Alzheimer při posmrtné analýze mozkové tkáně jednoho z jeho pacientů. Bylo prokázáno, že spleti jsou tvořeny hyperfosforylovaným proteinem tau a nacházejí se v mozkových neuronech . Není jasné, zda jsou tyto akumulace jedním z hlavních patologických faktorů nebo hrají méně významnou roli v patogenezi. Neurofibrilární klubka se také vyskytují u jiných patologií nazývaných taupatie .

Formace

Neurofibrilární klubka se tvoří hyperfosforylací tau , proteinu asociovaného s mikrotubuly . Fosforylace vede k agregaci proteinů a jejich přeměně na nerozpustnou formu. Přesný mechanismus vzniku cívky není znám.

Změny v cytoskeletu

Při použití metody imunobarvení byly identifikovány tři fáze tvorby neurofibrilární spleti. Ve stádiu 0 se morfologicky normální pyramidální neurony difúzně barví protilátkami anti-tau. Jinými slovy, buňky jsou zdravé a přítomnost tau je minimální. Ve stádiu 1 se objevují tenké dlouhé inkluze , obarvené protilátkami proti proteinu tau (jedná se o rané spirály). Stádium 2 je charakterizováno klasickými neurofibrilárními klubky. Ve fázi 3 je neuron již mrtvý a spleti jsou umístěny mimo buňku. V této fázi je barvení na protein tau sníženo, ale barvení na ubikvitin je zesíleno [2] .

Důvody

Mutace Tau

Tradičně se má za to, že tau protein se váže na mikrotubuly a podílí se na jejich tvorbě a stabilizaci. Při hyperfosforylaci však protein nemůže plnit svou funkci, mikrotubuly se stávají nestabilními a začínají se rozpadat. Nenavázaný protein tau tvoří shluky, které se nazývají neurofibrilární klubka [3] . To je způsobeno nadměrnou (hyper-) fosforylací tau proteinu, často přisuzovanou nesprávným aminokyselinovým zbytkům.

Traumatické poranění mozku

Traumatické poranění mozku může být jedním z faktorů vzniku neurofibrilárních klubek [4] . Hyperfosforylace se často nachází v centrálním nervovém systému po opakovaném traumatickém poranění mozku [5] . Přesný mechanismus spojující traumatické poranění mozku s hyperfosforylací tau zůstává nejasný [4] .

Těžké kovy

Několik studií ukázalo, že různé kovy jako rtuť [6] , arsen [7] , olovo [8] , hliník [9] zvyšují hladinu hyperfosforylovaného proteinu tau.

Patologie

Bylo prokázáno, že míra kognitivní poruchy u onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, významně koreluje s přítomností neurofibrilárních klubek [10] . Někteří autoři se však domnívají, že tvorba neurofibrilárních klubek nemá žádnou kauzální (kauzální) souvislost s rozvojem onemocnění. Neurofibrilární klubka mohou být naopak kompenzační reakcí na oxidační stres a plnit ochrannou funkci. Toto tvrzení je založeno na několika skutečnostech. Za prvé, některé neurony obsahující neurofibrilární spleti mohou přežít desítky let [3] . Za druhé, neurofibrilární spleti byly nalezeny u zdravých jedinců, proto neurofibrilární spleti nejsou přímo spojeny s neuronální degenerací.

Léčba

Statiny prokazatelně snižují počet neurofibrilárních klubek v myším modelu tauopatie [11] . Cyklin-dependentní kináza 5 (CDK5) je kináza , o které se předpokládá, že se účastní tauopatie. RNA interference může být jednou ze strategií léčby taupatií, protože snižuje expresi genu CDK5. Knockdown genu CDK5 snížil fosforylaci tau v buněčné kultuře a v myších modelech. Snížení exprese tohoto genu navíc snížilo počet neurofibrilárních klubek [12] .

Lithiové přípravky

Lithiové přípravky snižují fosforylaci tau a hustotu neurofibrilárního spleti v hipokampu a míše u myších modelů [13] . Obnovení pracovní paměti a motorických funkcí u myší po kúře lithiových přípravků však nenastalo.

Poznámky

1. ↑ Strukov A.I. , Serov V.V. Nemoci centrálního nervového systému // Patologická anatomie: učebnice . - 5. vyd. - M. : Litterra, 2010. - S. 591. - 848 s.
2. ↑ Bancher, C. Akumulace abnormálně fosforylovaného τ předchází tvorbě neurofibrilárních klubek u Alzheimerovy choroby  : [ eng. ]  / C. Bancher, C. Brunner, H. Lassmann … [ et al. ] // Výzkum mozku  : časopis - 1989. - Vol. 477, č.p. 1-2 (leden). - S. 90-99. — ISSN 0006-8993 . - doi : 10.1016/0006-8993(89)91396-6 . — PMID 2495152 .
3. ↑ 1 2 Lee H. a kol. Fosforylace Tau u Alzheimerovy choroby: patogen nebo ochránce?  (anglicky)  // Trends in Molecular Medicine. - 2005-01-04. — Sv. 11 , č. 4 . — S. 164-169 . — ISSN 1471-4914 . - doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.008 .
4. ↑ 1 2 Lucke-Wold BP a kol. Spojení traumatického poranění mozku s chronickou traumatickou encefalopatií: identifikace potenciálních mechanismů vedoucích k rozvoji neurofibrilárního spleti  //  Journal of Neurotrauma. — 2014-07-01. — Sv. 31 , č. 13 . — S. 1129-1138 . — ISSN 0897-7151 . - doi : 10.1089/neu.2013.3303 . Archivováno z originálu 25. března 2022.
5. ↑ Mannix R. a kol. Klinické koreláty v experimentálním modelu opakovaného lehkého poranění mozku  //  Annals of Neurology. — 2013-07-01. — Sv. 74 , č. 1 . - str. 65-75 . — ISSN 1531-8249 . doi : 10.1002 / ana.23858 . Archivováno z originálu 22. října 2017.
6. ↑ Olivieri G. a kol. Rtuť indukuje buněčnou cytotoxicitu a oxidační stres a zvyšuje sekreci beta-amyloidu a fosforylaci tau v buňkách neuroblastomu SHSY5Y  //  Journal of Neurochemistry. — 2000-01-01. — Sv. 74 , č. 1 . — S. 231-236 . — ISSN 0022-3042 . Archivováno z originálu 16. prosince 2015.
7. ↑ Vahidnia A. et al. Arsenem indukovaná neurotoxicita ve vztahu k toxikokinetice: účinky na proteiny sedacího nervu  (anglicky)  // Chemico-Biological Interactions. — 25. 11. 2008. — Sv. 176 , č.p. 2-3 . — S. 188-195 . — ISSN 1872-7786 . - doi : 10.1016/j.cbi.2008.07.001 . Archivováno z originálu 16. prosince 2015.
8. ↑ Bihaqi SW , Zawia NH Zvýšená taupatie a patologie podobná AD v mozcích starých primátů desetiletí po kojenecké expozici olovu (Pb  )  // Neurotoxikologie. — 2013-12-01. — Sv. 39 . - S. 95-101 . — ISSN 1872-9711 . — doi : 10.1016/j.neuro.2013.07.010 . Archivováno z originálu 15. prosince 2015.
9. ↑ Shin RW a kol. Nový chelátor trivalentních kationtů Feralex disociuje vazbu hliníku a železa spojenou s hyperfosforylovaným tau Alzheimerovy choroby  //  Výzkum mozku. - 24.01.2003. — Sv. 961 , č.p. 1 . - S. 139-146 . — ISSN 0006-8993 . Archivováno z originálu 15. prosince 2015.
10. ↑ Braskie MN a kol. Zobrazování plaků a spleti a kognice při normálním stárnutí a Alzheimerově chorobě  //  Neurobiology of Aging. — Sv. 31 , č. 10 . — S. 1669-1678 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012 . Archivováno z originálu 27. června 2018.
11. ↑ Boimel M. a kol. Statiny snižují zátěž neurofibrilárních spletí u myšího modelu tauopatie  //  Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. — 2009-03-01. — Sv. 68 , č. 3 . — S. 314-325 . — ISSN 0022-3069 . - doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb .
12. ↑ Piedrahita D. a kol. Umlčení CDK5 redukuje neurofibrilární spleti u transgenních myší s Alzheimerovou chorobou  //  The Journal of neuroscience: oficiální časopis Společnosti pro neurovědy. — 20. 10. 2010. — Sv. 30 , č. 42 . - S. 13966-13976 . — ISSN 0270-6474 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010 . Archivováno 25. května 2021.
13. ↑ Leroy K. a kol. Léčba lithiem zastavuje vývoj neurofibrilárních klubek u mutantních tau transgenních myší s pokročilou neurofibrilární patologií  //  Journal of Alzheimer's disease: journal. - 2010. - Sv. 19 , č. 2 . — S. 705-719 . - doi : 10.3233/jad-2010-1276 .