Mírný syndrom androgenní necitlivosti

Syndrom mírné androgenní necitlivosti (SLIA) je stav, který má za následek mírné zhoršení schopnosti buněk reagovat na androgeny [1] [2] [3] . Stupeň poškození je dostatečný k tomu, aby narušil spermatogenezi a/nebo vývoj sekundárních pohlavních znaků během puberty u mužů, ale neovlivňuje diferenciaci nebo vývoj genitálií. Androgenní necitlivost sama o sobě významně neovlivňuje vývoj ženských pohlavních orgánů a sexuální vývoj [3] [4] ; SLNA je diagnostikována pouze u mužů [1] . Klinickým fenotypem spojeným se SLNKA je fenotyp normálního muže s mírným defektem spermatogeneze a/nebo sníženým tělesným ochlupením [1] [5] [6] [7] [8] [9] .

SIAN je jednou ze tří kategorií syndromu androgenní necitlivosti (SIAS), protože SIAS se rozlišuje podle stupně maskulinizace pohlavních orgánů: syndrom úplné androgenní necitlivosti (když vnější genitálie mají ženský fenotyp); mírný syndrom androgenní necitlivosti (když vnější genitálie mají mužský fenotyp) a syndrom částečné androgenní necitlivosti (když jsou vnější genitál částečně, ale ne zcela maskulinizovány) [1] [2] [5] [6] [7] [10 ] [11] [12] [13] . Syndrom necitlivosti na androgeny je nejčastější příčinou neurčitých genitálií u lidí s karyotypem 46.XY [14] .

Příznaky

Lidé se SLNA (úroveň 1 na Quigleyově škále ) se rodí fenotypově muži s plně maskulinizovanými genitáliemi; tato kategorie androgenní necitlivosti je diagnostikována, když je stupeň androgenní necitlivosti u jedince s karyotypem 46,XY dostatečně velký, aby narušil virilizaci nebo spermatogenezi, ale ne tak velký, aby narušil normální vývoj mužských pohlavních orgánů [1] [5] [6 ] [9] . SLNA je nejmírnější a nejméně známá forma syndromu androgenní necitlivosti [5] [14] .

Existence varianty androgenní necitlivosti, která výlučně ovlivňovala spermatogenezi, byla nejprve teoretická [15] . Případy fenotypicky normálních mužů s izolovaným spermatogenním defektem způsobeným mutací AR byly poprvé identifikovány jako výsledek hodnocení mužské neplodnosti [1] [13] [16] [17] . Předtím byly rané důkazy na podporu existence SLNA omezeny na případy spojené s mírným virilizačním defektem [15] [18] , ačkoli některé z těchto raných případů zahrnovaly určitý stupeň poškození genitální maskulinizace, jako je hypospadie nebo mikropenis [19 ] [20] [21] . Odhaduje se, že 2–3 % neplodných mužů má mutace v genu AR [6] .

Příklady fenotypů u SLNKA jsou izolovaná neplodnost (oligospermie nebo azoospermie) [5] [7] , mírná gynekomastie v mladém věku, snížené ochlupení, vysoký hlas [1] [22] . U lidí se SLAI jsou vnější mužské genitálie (penis, šourek a močová trubice) normální [1] [5] [6] [9] . Vnitřní pohlavní orgány, včetně Wolffových struktur (epididymidy, vas deferens a semenné váčky) a prostata, jsou také normální [6] ; mužská neplodnost je spojena se sníženým bitestikulárním objemem, varikokélou, retrakčními varlaty, nízkými objemy ejakulátu, infekcemi mužských přídatných žláz (MAGI) a orchitidou příušnic [6] . Výskyt těchto znaků u neplodných mužů se SLNKA je podobný jako u neplodných mužů bez SLNKA [6] . SLNA není spojena s přítomností derivátů Müllerova vývodu v těle.

Spinální a bulbární svalová atrofie

Spinální a bulbární svalová atrofie (SbMA), také známá jako Kennedyho nemoc, je závažný neurodegenerativní syndrom, který je spojen se specifickou mutací v polyglutaminovém traktu androgenního receptoru nazývanou extenze trinukleotidové repetice [23] [24] . SiBMA nastává, když délka polyglutaminového traktu přesáhne 40 opakování [25] .

Ačkoli technicky jde o variantu SLNA, SIBMA není typická pro androgenní necitlivost; symptomy se objevují až v dospělosti a zahrnují neuromuskulární defekty i známky inaktivity androgenů [23] . Neuromuskulární příznaky zahrnují progresivní proximální svalovou slabost, atrofii a fascikulace. Symptomy androgenní necitlivosti u mužů se SIBMA jsou také progresivní [23] a zahrnují testikulární atrofii, těžkou oligospermii nebo azoospermii, gynekomastii a feminizované kožní změny [26] navzdory zvýšeným hladinám androgenů [1] . Propuknutí onemocnění, které obvykle nejprve postihuje proximální svalstvo, se objevuje ve třetí až páté dekádě života a často mu předcházejí svalové křeče vyvolané cvičením, třes rukou a zvýšená svalová kreatinkináza [27] . SiBMA je často mylně diagnostikována jako amyotrofická laterální skleróza (ALS) [24] .

Má se za to, že symptomy SIBMA jsou způsobeny dvěma současnými cestami, včetně nesprávného skládání toxického proteinu a ztráty funkčnosti AR [1] . Polyglutaminový trakt v postižených krevních liniích má tendenci se během několika generací prodlužovat, což je fenomén známý jako „prevision“ [28] , což vede ke zvýšení závažnosti onemocnění a také ke snížení věku propuknutí onemocnění. každou další generaci. rodina postižená SIBMA [23] .

Přidružené nemoci

Všechny formy androgenní necitlivosti jsou spojeny s neplodností, i když byly popsány výjimky pro mírné i částečné formy [4] [5] [7] [29] [30] [31] . Předpokládá se, že délka života nezávisí na SNCA [1] .

Délky trinukleotidových satelitů a transkripční aktivita AP

Diagnostika

SLNA je diagnostikována pouze u normálních fenotypicky normálních mužů a není obvykle vyšetřována s výjimkou případů mužské neplodnosti [16] . SLNKA má mírný obraz, který často zůstává nepovšimnutý a neléčený [32] ; i na základě semenologických, klinických a laboratorních údajů může být obtížné odlišit muže s MALS a bez něj, a proto diagnóza MALS obvykle není stanovena bez potvrzení mutace genu AR [5] . Index androgenní citlivosti (AISI), definovaný jako produkt luteinizačního hormonu (LH) a testosteronu (T), je často zvýšený u lidí se všemi formami TIAS, včetně LAIA, ačkoli mnoho lidí s LAIA má TIAS v normálním rozmezí [ 5] . Hladiny testosteronu mohou být zvýšené i přes normální hladiny LH [16] [18] [22] . Přeměna testosteronu (T) na dihydrotestosteron (DHT) může být narušena, i když v menší míře než u deficitu 5α-reduktázy [3] . Vysoký TAI u fenotypicky normálního muže [33] , zejména ve spojení s azoospermií nebo oligospermií [5] [7] , sníženým ochlupením na těle [24] a/nebo narušenou přeměnou T na DHT [3] , může být indikátorem SLNA a může vyžadovat genetické testování.

Léčba

SLNA často zůstává nepovšimnuta [32] . Léčba SLAA je v současnosti symptomatická; metody pro korekci abnormálního proteinu androgenního receptoru, který je výsledkem mutace v genu AR, nejsou v současné době dostupné. Léčba zahrnuje chirurgickou korekci mírné gynekomastie a hypospadie a suplementaci testosteronu [1] [32] [34] . Bylo prokázáno, že suprafyziologické dávky testosteronu korigují snížené sekundární sexuální charakteristiky u mužů s LAPD [32] a pomáhají vyřešit neplodnost [34] [35] . Stejně jako u PAIS budou muži se SLNA pociťovat vedlejší účinky androgenní terapie (jako je suprese osy hypotalamus-hypofýza-gonáda) při vyšších dávkách než muži, kteří nebyli postiženi. Pro zajištění bezpečnosti a účinnosti léčby je nezbytné pečlivé sledování [32] [36] [37] . Pravidelné vyšetření prsu [34] a prostaty [36] může být nezbytné kvůli souběžné asociaci s karcinomem prsu a prostaty.

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hughes IA, Deeb A (prosinec 2006). Androgenní rezistence. Nejlepší praxe. Res. Clin. Endocrinol. metab . 20 (4): 577–98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333
2. ↑ 1 2 Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). „Syndrom androgenní necitlivosti: klinické rysy a molekulární defekty“. Hormony (Athény) . 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860
3. ↑ 1 2 3 4 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (červen 1995). „Defekty androgenního receptoru: historické, klinické a molekulární perspektivy“. Endokr. Rev. _ 16 (3): 271–321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849
4. ↑ 1 2 Giwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (červen 2002). „Genová mutace androgenního receptoru (E653K) v rodině s vrozenou adrenální hyperplazií způsobenou nedostatkem steroid 21-hydroxylázy a také při částečné androgenní necitlivosti“. J. Clin. Endocrinol. metab . 87 (6): 2623–8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (duben 2008). „Podrobné funkční studie mírných mutací androgenního receptoru prokazují jejich souvislost s mužskou neplodností“. Clin. Endokrinol . 68 (4): 580–8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (listopad 2006). „Mužská neplodnost a genové mutace androgenního receptoru: klinické rysy a identifikace sedmi nových mutací“. Clin. Endokrinol . 65 (5): 606–10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461
7. ↑ 1 2 3 4 5 Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). „Mužská neplodnost a zapojení X chromozomu“ . Hučení. reprodukce. Aktualizovat . 15 (6): 623–37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807
8. ↑ Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (červen 2001). „Nová mutace (N233K) v transaktivační doméně a mutace N756S v doméně vázající ligand genu androgenního receptoru jsou spojeny s mužskou neplodností“. Clin. Endokrinol . 54 (6): 827–34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119
9. ↑ 1 2 3 Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (červen 2003). „Nová sekvenční variace v transaktivační regulační doméně androgenního receptoru u dvou neplodných finských mužů“. plodný. Sterilní . 79 Suppl 3: 1647–8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573
10. ↑ Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (leden 2010). „Náhodná detekce tumoru Sertoli-Leydigových buněk pomocí FDG PET/CT zobrazování u pacienta se syndromem androgenní necitlivosti“. Ann Nucl Med . 24 (1):35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213
11. ↑ Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (listopad 2007). „Mužská neplodnost a variace v délce opakování CAG v genu androgenního receptoru: metaanalýza“. J. Clin. Endocrinol. metab . 92 (11): 4319–26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052
12. ↑ Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (listopad 2005). „Zhoršená jaderná translokace, zacílení na jadernou matrici a intranukleární mobilita mutantních androgenních receptorů nesoucích substituce aminokyselin v doméně vázající deoxyribonukleovou kyselinu odvozenou od pacientů se syndromem necitlivosti na androgen“. J. Clin. Endocrinol. metab . 90 (11): 6162–9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342
13. ↑ 1 2 Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (leden 2005). „Molekulární patologie androgenního receptoru v mužské (ne)plodnosti“. reprodukce. Biomed. online . 10 (1):42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293
14. ↑ Wang Q, Ghadessy FJ, Yong EL (září 1998). „Analýza transaktivační domény androgenního receptoru u pacientů s mužskou neplodností“. Clin. Genet . 54 (3): 185–92. doi:10.1111/j.1399-0004.1998.tb04282.x. PMID 9788719
15. ↑ 1 2 Wang Q, Ghadessy FJ, Trounson A, de Kretser D, McLachlan R, Ng SC, Yong EL (prosinec 1998). „Azoospermie spojená s mutací v doméně vázající ligand androgenního receptoru vykazující normální vazbu ligandu, ale defektní trans-aktivaci“. J. Clin. Endocrinol. metab . 83 (12): 4303–9. doi:10.1210/jc.83.12.4303. PMID 9851768
16. ↑ 1 2 3 Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (prosinec 2008). „Syndrom úplné androgenní necitlivosti – recenze“. J Pediatr Adolesc Gynecol . 21 (6): 305–10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222
17. ↑ Yong EL, Loy CJ, Sim KS (2003). „Gen androgenního receptoru a mužská neplodnost“. Hučení. reprodukce. Aktualizovat . 9 (1): 1–7. doi:10.1093/humupd/dmg003. PMID 12638777
18. ↑ 1 2 Grino PB, Griffin JE, Cushard WG, Wilson JD (duben 1988). „Mutace androgenního receptoru spojená s částečnou androgenní rezistencí, familiární gynekomastií a plodností“. J. Clin. Endocrinol. metab . 66 (4): 754–61. doi:10.1210/jcem-66-4-754. PMID 3346354
19. ↑ Shkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbor L, Pinsky L, Trifiro MA (únor 1999). „Nesouhlasné míry kinetiky vazby androgenu ve dvou mutantních androgenních receptorech způsobujících mírnou nebo částečnou necitlivost vůči androgenům, v tomto pořadí“. J. Clin. Endocrinol. metab . 84 (2): 805–10. doi:10.1210/jc.84.2.805. PMID 10022458
20. ↑ Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW, Burko B, Shatz D, Volpe R (září 1984). „Lidská minimální androgenní necitlivost s normální dihydrotestosteron-vazebnou kapacitou v kultivovaných genitálních kožních fibroblastů: důkaz pro androgen-selektivní kvalitativní abnormality receptoru“. Dopoledne. J. Hum. Genet . 36 (5): 965–78. PMC 1684524. PMID 6333813
21. ↑ Tsukada T, Inoue M, Tachibana S, Nakai Y, Takebe H (říjen 1994). „Mutace androgenního receptoru způsobující androgenní rezistenci u syndromu nedostatečně virilizovaného muže“. J. Clin. Endocrinol. metab . 79 (4): 1202–7. doi:10.1210/jc.79.4.1202. PMID 7962294
22. ↑ 1 2 Zenteno JC, Chávez B, Vilchis F, Kofman-Alfaro S (2002). „Fenotypová heterogenita spojená s identickými mutacemi ve zbytku 870 androgenního receptoru“. Horm. Res . 57 (3–4): 90–3. doi:10.1159/000057958. PMID 12006704
23. ↑ 1 2 3 4 Casella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (listopad 2001). „Význam polymorfismu polyglutaminového traktu v androgenním receptoru“. Urologie . 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330
24. ↑ 1 2 3 Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, Tardieu S, Chadarevian R, Giral P, Turpin G (srpen 2002). „Komplexní endokrinní popis Kennedyho choroby odhalující androgenní necitlivost spojenou s délkou opakování CAG“. J. Clin. Endocrinol. metab . 87 (8): 3893–901. doi:10.1210/jc.87.8.3893. PMID 12161529
25. ↑ La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (červenec 1991). „Genové mutace androgenního receptoru v X-spojené spinální a bulbární svalové atrofii“. příroda . 352 (6330): 77–9. doi:10.1038/352077a0. PMID 2062380
26. ↑ Arbizu T, Santamaria J, Gomez JM, Quílez A, Serra JP (červen 1983). „Rodina s dospělou spinální a bulbární svalovou atrofií, X-vázanou dědičností a souvisejícím selháním varlat“. J. Neurol. Sci . 59 (3): 371–82. doi:10.1016/0022-510X(83)90022-9. PMID 6683750
27. ↑ Choong CS, Wilson EM (prosinec 1998). „Trinukleotidové repetice v lidském androgenním receptoru: molekulární základ pro onemocnění“. J. Mol. Endokrinol . 21 (3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666
28. ↑ Biancalana V, Serville F, Pommier J, Julien J, Hanauer A, Mandel JL (červenec 1992). „Střední nestabilita trinukleotidové repetice u spinobulbární svalové atrofie“. Hučení. Mol. Genet . 1 (4): 255-8. doi: 10.1093/hmg/1.4.255. PMID 1303195
29. ↑ Chu J, Zhang R, Zhao Z, Zou W, Han Y, Qi Q, Zhang H, Wang JC, Tao S, Liu X, Luo Z (leden 2002). „Mužská plodnost je kompatibilní se substitucí Arg(840)Cys v AR ve velké čínské rodině postižené odlišnými fenotypy syndromu necitlivosti AR“. J. Clin. Endocrinol. metab . 87 (1): 347–51. doi:10.1210/jc.87.1.347. PMID 11788673
30. ↑ Menakaya UA, Aligbe J, Iribhogbe P, Agoreyo F, Okonofua FE (květen 2005). „Syndrom úplné androgenní necitlivosti s perzistentními Mullerianovými deriváty: kazuistika“. J Obstet Gynaecol . 25 (4): 403–5. doi:10.1080/01443610500143226. PMID 16091340
31. ↑ Giwercman A, Kledal T, Schwartz M, Giwercman YL, Leffers H, Zazzi H, Wedell A, Skakkebaek NE (červen 2000). „Zachovaná mužská plodnost navzdory snížené androgenní citlivosti způsobené mutací v doméně vázající ligand genu androgenního receptoru“. J. Clin. Endocrinol. metab . 85 (6): 2253–9. doi:10.1210/jc.85.6.2253. PMID 10852459
32. ↑ 1 2 3 4 5 Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW (leden 1989). „Zhoršená spermatogeneze není povinným projevem rezistence vůči androgenům s defektním receptorem“. Dopoledne. J. Med. Genet . 32 (1): 100–4. doi:10.1002/ajmg.1320320121. PMID 2705470
33. ↑ Hiort O, Holterhus PM, Horter T, Schulze W, Kremke B, Bals-Pratsch M, Sinnecker GH, Kruse K (srpen 2000). „Význam mutací v genu androgenního receptoru u mužů s idiopatickou neplodností“. J. Clin. Endocrinol. metab . 85 (8): 2810–5. doi:10.1210/jc.85.8.2810. PMID 10946887
34. ↑ 1 2 3 Yong EL, Ng SC, Roy AC, Yun G, Ratnam SS (září 1994). „Těhotenství po hormonální korekci závažného spermatogenního defektu v důsledku mutace v genu androgenního receptoru“. Lancet . 344 (8925): 826–7. doi:10.1016/S0140-6736(94)92385-X. PMID 7993455
35. ↑ Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA (červenec 2006). „Prohlášení o shodě o řízení intersexuálních poruch“. Oblouk. Dis. dítě . 91 (7): 554–63. doi:10.1136/adc.2006.098319. PMC 2082839. PMID 16624884
36. ↑ 1 2 Weidemann W, Peters B, Romalo G, Spindler KD, Schweikert HU (duben 1998). „Reakce na androgenní léčbu u pacienta s částečnou androgenní necitlivostí a mutací v deoxyribonukleové kyselině vázající doméně androgenního receptoru“. J. Clin. Endocrinol. metab . 83 (4): 1173–6. doi:10.1210/jc.83.4.1173. PMID 9543136
37. ↑ Tincello DG, Saunders PT, Hodgins MB, Simpson NB, Edwards ČR, Hargreaves TB, Wu FC (duben 1997). „Korelace klinických, endokrinních a molekulárních abnormalit s reakcemi in vivo na vysokou dávku testosteronu u pacientů se syndromem částečné androgenní necitlivosti“. Clin. Endokrinol . 46 (4): 497–506. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.1140927.x. PMID 9196614