Everolimus

Everolimus  – je derivátem sirolimu (rapamycinu) a má stejný mechanismus účinku jako sirolimus, má imunosupresivní a protinádorové účinky, je inhibitorem mTOR. [2]

Farmakologické působení

Imunosupresivní látka, inhibitor proliferačního signálu. Má imunosupresivní účinek inhibicí antigenem aktivované proliferace T-buněk, klonální expanze způsobené interleukiny T-buněk (interleukin-2, interleukin-15). Inhibuje intracelulární signální dráhu, která normálně vede k buněčné proliferaci spouštěné vazbou růstových faktorů T-buněk na jejich příslušné receptory. Blokáda signálu vede k zastavení buněčného dělení ve fázi G1 buněčného cyklu. Na molekulární úrovni tvoří komplex s cytoplazmatickým proteinem FKBP-12. Fosforylace p70 S6 kinázy stimulovaná růstovým faktorem je inhibována. Fosforylace kinázy p70 S6 je pod kontrolou FRAP, tj. komplex everolimus-FCBP-12 se váže na FRAP. FRAP je klíčový regulační protein, který řídí buněčný metabolismus, růst a proliferaci; porušení jeho funkcí vysvětluje zastavení buněčného cyklu způsobené everolimem. Everolimus má jiný mechanismus účinku než cyklosporin. Kombinace everolimu s cyklosporinem je účinnější než každá samostatně. Everolimus inhibuje proliferaci hematopoetických a nehematopoetických buněk (buňky hladkého svalstva). Proliferace buněk hladkého svalstva cév, spuštěná poškozením endoteliálních buněk, vede ke vzniku neointimy, která hraje klíčovou roli v patogenezi chronické rejekce.

Farmakokinetika

Biologická dostupnost dispergovatelných tablet (ve srovnání s konvenční tabletou) je 0,9. TCmax - 1-2 hod. TCss - 4. den. Při použití v dávkách 0,75 mg a 1,5 mg 2krát denně Cmax - 6,5-15,7 a 12,3-28,3 ng / ml; AUC - 44-106 a 72-160 ng•x h/ml, v daném pořadí. Při použití v dávkách 0,5 mg a 1,5 mg 2krát denně je bazální koncentrace v krvi (stanovená ráno před užitím další dávky) 2,0-6,2 a 2,5-11,7 ng/ml. Bazální koncentrace korelovala s AUC (korelační koeficient 0,86-0,94). Koncentrace v krvi je úměrná podané dávce (v rozmezí dávek 0,5-15 mg). Poměr koncentrace v krvi a plazmatické koncentraci je 17-73% (v závislosti na hodnotách koncentrace v rozmezí - 5-5000 ng / ml). Při užívání tablet s velmi tučným jídlem se Cmax sníží o 60 % a AUC o 16 %. Komunikace s proteiny - 74%. Distribuční objem - 235-449 l; distribuční objem (v ustáleném stavu) - 110 l (odchylka 36 %). Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Hlavními metabolickými cestami jsou monohydroxylace a O-dealkylace. Dva hlavní metabolity vznikají hydrolýzou cyklického laktonu a nemají významnou imunosupresivní aktivitu. Celková clearance je 8, l / h (odchylka - 27%). T1 / 2 - 21-35 hod. Vylučováno střevy (80 %) a ledvinami (5 %). U pacientů s jaterní insuficiencí (třída B na Child-Puge škále) se AUC zvyšuje 2krát. Index AUC pozitivně koreluje s koncentrací bilirubinu a prodloužením protrombinového času a negativně s koncentrací sérového albuminu. U dětí od 1 do 16 let se clearance zvyšuje lineárně v závislosti na věku, tělesném povrchu (0,49-1,92 m2), tělesné hmotnosti (11-77 kg); v rovnováze je světlost 7,2-12,2 l / h / m²; T1 / 2 - 19-41 hodin U dětí ve věku 1-16 let užívajících everolimus ve formě dispergovatelných tablet v dávce 0,8 mg/m (maximálně 1,5 mg) 2krát denně s cyklosporinem (mikroemulze), AUC - 60 -114 ng·x h/ml, což odpovídá tomu u dospělých užívajících lék v dávce 0,75 mg 2krát denně. Bazální koncentrace v rovnovážném stavu je 2,7-6,1 ng/ml. U pacientů ve věku 16-70 let došlo k poklesu clearance o 0,3 % ročně. Celková clearance u pacientů negroidní rasy je vyšší o 20 %. Bazální everolimus, akutní rejekce a trombocytopenie jsou spojeny (u příjemců transplantace ledvin a srdce do 6 měsíců po transplantaci). Expozice everolimu zůstává stabilní během prvního roku po transplantaci. Farmakokinetika u pacientů s transplantovanou ledvinou a srdcem, kteří užívají everolimus 2x denně současně s cyklosporinem (ve formě mikroemulze), je srovnatelná.

Indikace

Prevence rejekce transplantátu u dospělých příjemců transplantovaných ledvin a srdce s nízkým a středním imunologickým rizikem, kteří dostávají základní imunosupresivní léčbu cyklosporinem (ve formě mikroemulze) a kortikosteroidy.

Rozšířený a / nebo metastatický karcinom ledviny (s neúčinností antiangiogenní terapie). Rakovina prsu, rakovina ledvin, neuroendokrinní nádory pankreatu, tuberózní skleróza.

Kontraindikace

Přecitlivělost, dětství.

S opatrností

Jaterní selhání, chronické selhání ledvin, těhotenství. Pro DF obsahující laktózu (volitelné): dědičná intolerance galaktózy, nedostatek laktázy, glukózo-galaktózová malabsorpce.

Dávkování

Uvnitř pouze s jídlem nebo bez něj (pro minimální variabilitu), ihned po transplantaci, současně s cyklosporinem (mikroemulze); tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody (nebo ve formě dispergovatelných tablet) 0,5 mg 2krát denně. Po 4-5 dnech se upraví dávkovací režim (na základě bazální koncentrace everolimu).

Při selhání jater (třída A nebo B na stupnici Child-Puge) se dávka snižuje dvakrát (ve srovnání s průměrnou dávkou) v případech, kdy existuje kombinace dvou z ukazatelů: bilirubin více než 34 μmol / l , albumin méně než 35 g / l, protrombinový čas více než 1,3 podle INR (zvýšení více než 4 s). Dávka se titruje na základě terapeutického sledování.

Černoši (omezené informace) mohou vyžadovat vyšší dávku k dosažení stejného účinku jako ostatní pacienti užívající lék v doporučených dávkách pro dospělé.

Vedlejší účinek

Frekvence: velmi často (více než 1/10), často (více než 1/100 a méně než 1/10), zřídka (více než 1/1000 a méně než 1/100), zřídka (více než 1/10 000 a méně než 1/1000), velmi vzácné (méně než 1/10000).

Na straně hematopoetických orgánů: velmi často - leukopenie (závislá na dávce, častěji v dávce 3 mg / den); často - trombocytopenie (závislá na dávce, častěji v dávce 3 mg / den), anémie (závislá na dávce, častěji v dávce 3 mg / den), koagulopatie, trombotická trombocytopenická purpura / hemolyticko-uremický syndrom ; zřídka - hemolýza .

Ze strany metabolismu: velmi často - hypercholesterolémie, hyperlipidémie; často - hypertriglyceridémie.

Ze strany kardiovaskulárního systému: často - zvýšený krevní tlak, lymfokéla (při transplantaci ledvin), flebotrombóza.

Z dýchacího systému: často - zápal plic; zřídka - pneumonitida.

Z trávicího systému: často - bolesti břicha, průjem, nevolnost, zvracení.

Na straně kůže: často - angioedém (při užívání ACE inhibitorů), akné, komplikace z operační rány; zřídka - vyrážka.

Z muskuloskeletálního systému: zřídka - myalgie.

Z genitourinárního systému: často - infekce močových cest; zřídka - renální tubulární nekróza, pyelonefritida, hypogonadismus u mužů (snížení koncentrace testosteronu, zvýšení koncentrace LH).

Jiné: často - virové, bakteriální, plísňové infekce, sepse, otoky, bolest; zřídka - infekce rány, hepatitida, dysfunkce jater, žloutenka, zvýšená ALT, AST, GGT.

Možná (u pacientů pozorovaných po dobu nejméně 1 roku) výskyt lymfomů nebo lymfoproliferativních onemocnění (u 1,4 % pacientů, kteří dostávali everolimus 1,5 mg nebo 3 mg/den, v kombinaci s jinými imunosupresivy); zhoubné novotvary kůže (u 1,3 % pacientů), jiné typy zhoubných nádorů (u 1,2 % pacientů).

Předávkování

Léčba: symptomatická.

Interakce

Metabolizuje se za účasti izoenzymu CYP3A4, je substrátem pro proteinový nosič glykoproteinu P, proto se použití se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nedoporučuje.

Inhibitory P-glykoproteinu mohou snížit uvolňování everolimu ze střevních buněk a zvýšit jeho sérovou koncentraci.

Everolimus byl kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a CYP2D6, potenciálně zvyšoval koncentrace léčiv metabolizovaných za účasti těchto enzymů. Při současném podávání everolimu se substráty CYP3A4 a CYP2D6, které mají úzký terapeutický index, je třeba opatrnosti.

Biologická dostupnost everolimu se významně zvyšuje při současném užívání cyklosporinu (inhibitor CYP3A4 / P-glykoproteinu).

Mikroemulzní cyklosporin zvyšuje AUC everolimu o 168 % (46-365 %) a Cmax o 82 % (25-158 %) ve srovnání se samotným everolimem. Při změně dávky cyklosporinu může být nutná úprava dávky everolimu.

Klinický význam účinku everolimu na farmakokinetiku cyklosporinu je minimální u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívají cyklosporin ve formě mikroemulze.

Užívání everolimu po opakovaných dávkách rifampicinu (induktor CYP3A4) zvyšuje clearance everolimu 3krát, snižuje Cmax o 58 % a AUC o 63 %.

Kombinované užívání everolimu s rifampicinem se nedoporučuje.

Podání jedné dávky everolimu s atorvastatinem (substrát CYP3A4) nebo pravastatinem (substrát P-glykoproteinu) nemá žádný klinický účinek na farmakokinetiku atorvastatinu, pravastatinu, everolimu ani na celkovou bioreaktivitu HMG-CoA reduktázy v plazmě. Tyto výsledky však nezohledňují účinek jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Pacienti užívající inhibitory HMG-CoA reduktázy by měli být sledováni z hlediska rozvoje rhabdomyolýzy a dalších nežádoucích účinků.

Středně silné inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu (flukonazol, erythromycin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) mohou zvýšit koncentraci everolimu v krvi.

Induktory CYP3A4 (třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin) mohou zvýšit metabolismus everolimu a snížit jeho hladiny v krvi.

Grapefruitová šťáva ovlivňuje aktivitu cytochromu P450 a P-glykoproteinu, proto je třeba se vyhnout jejímu současnému užívání s everolimem.

Během léčby everolimem může být očkování méně účinné. Je třeba se vyhnout použití živých vakcín.

Speciální instrukce. Léčbu by měli provádět pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií po transplantaci orgánů a schopní monitorovat koncentrace everolimu v plné krvi.

U pacientů s bazální koncentrací 3 ng / ml nebo více je frekvence akutní rejekce (ledviny a srdce) nižší než u pacientů s bazální koncentrací nižší než 3 ng / ml.

Doporučená horní hranice pro terapeutickou koncentraci everolimu je 8 ng/ml.

U pacientů s jaterní insuficiencí, při současném použití silných induktorů a inhibitorů CYP3A4, při přechodu na jiné LF a/nebo při signifikantním snížení dávky cyklosporinu, je nutné kontrolovat koncentraci everolimu v krvi.

Koncentrace everolimu jsou u dispergovatelných tablet poněkud nižší než u konvenčních tablet.

Vzhledem k tomu, že cyklosporin interaguje s everolimem, je možné snížení jeho koncentrace, pokud je koncentrace cyklosporinu významně snížena (bazální koncentrace nižší než 50 ng / ml).

Everolimus by neměl být užíván dlouhodobě s plnou dávkou cyklosporinu. Snížení dávky cyklosporinu je zahájeno 1 měsíc po transplantaci ledviny, což vede ke zlepšení funkce ledvin.

Doporučená koncentrace cyklosporinu (2 hodiny po podání): 0-4 týdny - 1000-1400 ng / ml; 5-8 týdnů - 700-900 ng / ml; 9-12 týdnů - 550-650 ng / ml; 13-52 týdnů - 350-450 ng / ml. V tomto případě by měla být bazální koncentrace cyklosporinu (ng / ml): 1. měsíc - 125-353; 3. měsíc - 46-216; 6. měsíc - 22-142; 12. měsíc - 33-89.

Je velmi důležité (v časném potransplantačním období), aby koncentrace everolimu a cyklosporinu neklesly pod terapeutické rozmezí, aby se minimalizovalo riziko selhání. Před snížením dávky cyklosporinu je třeba objasnit, že rovnovážná koncentrace everolimu je 3 ng/ml nebo více.

K dispozici jsou omezené údaje o použití everolimu, když jsou bazální hladiny cyklosporinu nižší než 50 ng/ml nebo hladiny cyklosporinu v udržovací fázi nižší než 350 ng/ml.

Pokud pacient netoleruje snížení dávky cyklosporinu, je třeba následné použití everolimu přehodnotit.

U pacientů po transplantaci srdce v udržovací fázi by měla být dávka cyklosporinu snížena, aby se zlepšila funkce ledvin.

Pokud se renální funkce zhorší nebo pokud je CC nižší než 60 ml/min, je nutná úprava terapeutického režimu. Dávka cyklosporinu je stanovena na základě jeho bazální koncentrace.

Při transplantaci srdce jsou k dispozici omezené údaje o použití everolimu s bazální koncentrací cyklosporinu nižší než 175 ng/ml během prvních 3 měsíců; méně než 135 ng/ml — po 6. měsíc; méně než 100 ng / ml - po 6 měsících.

Everolimus se používá současně s cyklosporinem ve formě mikroemulze, basiliximabu a kortikosteroidů.

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, ritonavir) a induktory (rifampicin, rifabutin) se nedoporučuje, pokud očekávaný přínos nepřeváží potenciální riziko.

Při užívání s induktory nebo inhibitory CYP3A4 a po jejich zrušení je nutné kontrolovat koncentraci everolimu v krvi.

Během období léčby by měl být stav pacientů sledován za účelem zjištění kožních novotvarů; expozice UV záření, sluneční záření by mělo být minimalizováno, měla by se používat vhodná sluneční ochrana. Riziko kožních novotvarů je spojeno spíše s délkou trvání a intenzitou imunosuprese než s užíváním konkrétního léku. Nadměrná imunosuprese predisponuje k rozvoji infekcí, zejména oportunních. Existují zprávy o smrtelných infekcích a sepsi.

Do 3 měsíců po transplantaci se doporučuje profylaxe infekce CMV (u pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje infekce).

Kombinované použití everolimu s cyklosporinem (mikroemulze) zvyšuje hladinu cholesterolu a triglyceridů v séru, což může vyžadovat vhodnou léčbu. Pacienti by měli být sledováni na hyperlipidémii, v případě potřeby léčeni léky snižujícími lipidy a měla by jim být podávána vhodná dieta.

V případě zjištění hyperlipidémie při jmenování imunosupresivních léků je nutné posoudit poměr rizika a přínosu.

U pacientů s těžkou refrakterní hyperlipidémií by měl být zhodnocen poměr rizika a přínosu pokračování léčby everolimem. Pacienti užívající inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty by měli být sledováni z hlediska vývoje nežádoucích účinků způsobených výše uvedenými léky.

Během léčby se všem pacientům doporučuje sledovat funkci ledvin. Se zvýšením CC by měla být vyřešena otázka korekce imunosupresivní terapie (snížení dávky cyklosporinu).

Opatrnosti je třeba při užívání jiných léků, které mají negativní vliv na funkci ledvin. Údaje o použití everolimu u dětí podstupujících transplantaci ledvin jsou omezené.

U pacientů s jaterní insuficiencí by měla být pečlivě sledována bazální koncentrace everolimu v plné krvi.

Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby a 8 týdnů po jejím ukončení.

Odkazy

1. ↑ RN Formica Jra, KM Lorberb, AL Friedmanb, MJ Biaa, F Lakkisa, JD Smitha, MI Lorber. Vyvíjející se zkušenosti s používáním everolimu při klinické transplantaci  (anglicky)  // Elsevier  : journal. - 2004. - březen ( roč. 36 , č. 2 ). - P. S495-S499 . - doi : 10.1016/j.transproceed.2004.01.015 .
2. ↑ Novartis (2009-03-30). Afinitor je v USA schválen jako první léčba pro pacienty s pokročilou rakovinou ledvin po selhání sunitinibu nebo sorafenibu . Tisková zpráva . Archivováno z originálu 3. dubna 2009. Získáno 6. dubna 2009 .