Hypofosfatázie

Hypofosfatázie (HPP )  je vzácné (osiřelé), život ohrožující, geneticky podmíněné, vrozené onemocnění, projevující se porušením mineralizace kostí kostry a zubů, ale i systémovými komplikacemi včetně respiračního selhání, křečí, svalové slabosti. bolest kostí a nefrokalcinóza.

Etiopatogeneze

HPP je způsobena inaktivujícími mutacemi v genu pro tkáňově nespecifickou alkalickou fosfatázu (TNAP), což vede ke snížení aktivity TNAP.

V současné době je s GPP spojeno 267 různých mutací a 16 polymorfismů genu TNSALP.

Autozomálně recesivní dědičnost vede nejčastěji k závažnějším formám HPF, zatímco mírnější formy onemocnění se vyskytují jak u autozomálně dominantních, tak autozomálně recesivních dědičných vzorů.

Velmi důležitou roli hraje fyziologická role TNAP v regulaci mineralizace kostí a zubů a také v metabolismu vitaminu B6. Nedostatek alkalické fosfatázy vede k poškození různého stupně všech orgánů a tkání. Jeho nízká aktivita vede ke zvýšení extracelulární koncentrace tří fosforylovaných substrátů:

1. Anorganický pyrofosfát (NPF), který vede k potlačení mineralizace skeletu, způsobující křivici nebo osteomalacii, i přes normální nebo zvýšené hladiny cirkulujícího vápníku a anorganického fosfátu;
2. Pyridoxal - 5' - fosfát (PLF), - hlavní cirkulující forma vitaminu B6;
3. Fosfoethanolamin (PEA)

Klasifikace

1. perinatální forma. Úmrtnost až 100 %. Počátek onemocnění je in utero nebo při narození. Je charakterizována: rozvojem apnoe, hypomineralizací, deformací tubulárních kostí, případy narození mrtvého dítěte, rozvojem osteochondrálních ostruh, zlomenin, sníženou osifikací epifýz, rentgenovým obrazem "osvícení" metafýz, křečemi, těžkými deformace hrudníku;
2. Infantilní forma. Úmrtnost je asi 40 %. Nástup onemocnění v období do 6 měsíců po narození. Charakterizované: Pomalé sání, hyperkalcémie, hyperkalciurie, hypotenze, opožděný vývoj, kraniosynostóza, plicní insuficience, nefrokalcinóza, zlomeniny kostí, nízký přírůstek tělesné hmotnosti, předčasná ztráta mléčných zubů, křivice, snížená mineralizace kostí, křeče;
3. juvenilní forma. Úmrtnost není vysoká. Nástup onemocnění je od 6 měsíců do 18 let. Charakterizované: Deformacemi kostry, svalovou slabostí, nízkou hustotou kostních minerálů, malým vzrůstem, špatným hojením zlomenin, opakujícími se zlomeninami, opožděným motorickým vývojem, předčasnou ztrátou zubů, křivicí, chronickou bolestí svalů a kostí;
4. dospělá forma. Nástup u pacientů starších 18 let. Má dobrou prognózu na celý život a často zůstává nediagnostikován. Hlavními příznaky jsou chronická bolest kostí a svalů, ztráta stálých zubů, abnormální růst zubů, osteoartropatie, osteomalacie, pseudofraktury , zlomeniny, pseudodna, chondrokalcinóza ;
5. Někteří autoři rozlišují jinou formu HPP - Odontohypofosfatázii . Toto je nejméně závažná forma, postihující zuby. Kostra není poškozena. Je charakterizována spontánní ztrátou mléčných zubů s neporušenými kořeny nebo těžkým kazem, zvětšením dřeňových komůrek a kořenových kanálků. Vzniká v důsledku absence cementu na kořenech zubů.

Diagnóza

Závažnost onemocnění je nejčastěji nepřímo úměrná věku propuknutí onemocnění, v nejtěžších případech dochází k úmrtí in utero nebo krátce po porodu.

Hlavním diagnostickým kritériem pro HPP je nízká hladina TNAP v séru.

1. Ve většině případů lze diagnózu stanovit nízkou sérovou aktivitou ALP v kombinaci s fyzikálními a radiografickými rysy charakteristickými pro HPP;
2. Při hodnocení hladiny alkalické fosfatázy v séru je nutné vzít v úvahu věkové a genderové charakteristiky;
3. Genetické vyšetření, přestože poskytuje další údaje o typu dědičnosti u konkrétního pacienta, není pro diagnostiku HPF nezbytné;

Výsledky rentgenových a dalších studií:

Jak je popsáno výše, radiografie u pacientů s infantilní a pediatrickou formou HPF prokazuje typické změny skeletu (jako je křivice, porucha mineralizace, Bowdlerovy ostruhy, kraniosynostóza). Metatarzální stresové zlomeniny a pseudofraktury femuru ukazují na nástup HFF v dospělosti. Heterogenní kostní mineralizace, deformity pacientů nebo malý vzrůst mohou ztížit interpretaci DXA u dětí s HFF; existují algoritmy pro korekci výsledků DXA ke stanovení minerální hustoty kostí u prepubertálních dětí na základě výšky a věku. Kostní biopsie může prokázat zvětšení objemu osteoidu a shodu povrchu osteoidu s patologickou saturací nemineralizovaných osteoidů i u pacientů bez rentgenového průkazu HPP, což může pomoci při stanovení diagnózy.

genetický výzkum

Pro diagnostiku HPF není nutné stanovení mutací v genu TNSALP. Tato mutační analýza však může pomoci při stanovení diagnózy u pacientů s mírnými formami HPP, u kterých laboratorní parametry nemohou diagnózu potvrdit. Genetické testování může pomoci při poradenství rodičům nemocných dětí, kteří potřebují být informováni o možném typu dědictví v případě, že pár plánuje další dítě.

Diferenciální diagnostika

Současná léčba

V současné době je vyvinuta patogenetická terapie HPP. Asfotase Alpha ( Strensiq , obchodní název) je lidský rekombinantní tkáňově specifický chimérický Fc-deka-aspartátový glykoprotein alkalické fosfatázy. Droga byla registrována v Japonsku v červenci 2015 a v současné době je registrována v Evropě a Spojených státech.

1. V období hrudníku může být vyžadována mechanická ventilace nebo jiné metody podpory dýchání;
2. Při hyperkalcémii se omezuje příjem vápníku, tekutiny, podávají se kličková diuretika a glukokortikoidy;
3. Pokud se objeví záchvaty, může být vyžadován vitamín B6;
4. Operace je někdy indikována u kraniosynostózy;
5. Standardní léčba zlomenin u dětí s HFF je úspěšná, ale doba stabilizace je mnohem delší než u zdravých pacientů;
6. Dospělí pacienti mohou vyžadovat pevnou fixaci zlomenin;
7. Všichni pacienti s HFF, zejména děti, vyžadují specializovanou zubní péči a pozorování, protože vážné problémy se zuby mohou narušovat řeč a výživu;
8. Je důležité poznamenat, že použití isfosfonátů u HPP se nedoporučuje, protože tyto léky jsou analogy NPF určené ke snížení kostního metabolismu a snížení aktivity ALP vazbou Zn2+ a Mg2+;
9. Suplementaci vitaminu D a minerálních látek je třeba se vyhnout také u pacientů s HFF, pokud neexistuje jasný nedostatek, protože údaje z tradiční léčby křivice a osteomalacie mohou zhoršit hyperkalciurii a hyperkalcémii často pozorované u těžkých forem HFF. Není však třeba omezovat příjem vitaminu D nebo pobyt na slunci, protože existuje riziko křivice nedostatku vitaminu D jako komorbidity u HFF.

Slibné léčby

V současné době byl dokončen vývoj Asfotase Alpha (`Srtensiq`)  , léku pro enzymovou substituční terapii pro léčbu HPP.

Podle preklinických studií na myších s dvojitým knockout (Alpl-/-) ALP genem k simulaci infantilní formy HPP vykazovala zvířata léčená asfotázou alfa (denně podávané s/c injekce po dobu 52 dnů) normální růst bez kosterních defektů, onemocnění zubů a křečemi. Hladina vápníku, NPF a PLF zůstala v normálním rozmezí. Neléčené myši uhynuly v mediánu 18,5 dne a trpěly vážnými kosterními lézemi. Neonatální myši (Alpl-/-) injikované lentivirovým vektorem exprimujícím kostní formu TNAP vykazovaly snížení frekvence záchvatů, zlepšenou mineralizaci kostí a zlepšené přežití. Whyte et al.38 v roce 2012 uvedli, že léčba asfotázou alfa u dětí s těžkou HPP zlepšila mineralizaci kostí, snížila rentgenové známky křivice, snížila hladiny substrátů TNAP (NPF a PLP) a zlepšila fyzické funkce oproti výchozímu stavu. Léčba asfotázou alfa byla dobře tolerována.

Současná otevřená klinická studie fáze II (NCT00744042) zahrnovala pacienty mladší 3 let s nástupem prvních známek HPF před 6. měsícem věku. Asfotáza alfa byla podávána jako jednorázová intravenózní nasycovací dávka (2 mg/kg) a následně subkutánně (1 mg/kg 3krát týdně) s možností zvýšení dávky podle uvážení lékaře. Studie se zúčastnilo 11 dětí (7 dívek, 4 chlapci) ve věku 2 týdnů. do 3 let. Všichni pacienti měli těžkou formu onemocnění, nejčastěji provázenou opožděním fyzického vývoje, zlomeninami, výrazným opožděním motorického vývoje, ztrátou prořezaných zubů a nefrokalcinózou. 10 pacientů dokončilo alespoň 6měsíční období léčby. 1 pacient zemřel na neléčenou sepsi. 9 dětí pokračovalo v léčbě v probíhající rozšířené studii (NCT01205152).

V probíhající prodloužené studii (NCT01205152) došlo k významnému a trvalému radiografickému zlepšení oproti výchozí hodnotě již po 3 týdnech. po zahájení léčby asfotázou alfa. Radiografická odpověď na léčbu ve srovnání s výchozí hodnotou (zlepšení o 2 body nebo více na 7bodové škále obecných radiografických změn [RGI-C]) byla pozorována u 9 z 10 pacientů po 24 týdnech. a 8 z 9 po 48 týdnech. Zlepšení skeletu zahrnovalo zlepšenou mineralizaci kostí, hojení zlomenin, snížení deformací a vyřešení rentgenové opacity a sklerózy. Oslabení kraniosynostózy nebylo pozorováno. Snížení skeletální patologie bylo doprovázeno významným zlepšením respiračních funkcí, motorických dovedností a kognitivních funkcí. Je zajímavé poznamenat, že pokud v době zahájení studie 10 z 11 dětí vyžadovalo kyslíkovou podporu, pak po 48 týdnech. po zahájení studie bylo 6 z 9 pacientů schopno normálně dýchat. Děti se zjevnou myopatií vykazovaly na začátku studie rychlé zlepšení svalové síly. Hladiny PLF a NPF se během léčby významně snížily, což je v souladu s mechanismem účinku léku. Významné zlepšení zdraví skeletu a celkové funkce pokračovalo u účastníků, kteří užívali asfotázu alfa jako součást rozšířené studie. Během léčby asfotázou alfa nebyly pozorovány žádné známky ektopické kalcifikace, hypokalcémie nebo progrese nefrokalcinózy. Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou byl mírný a přechodný erytém v místě vpichu. Tři závažné nežádoucí příhody (každý 1 případ syndromu respirační tísně, kraniosynostóza, převodní ztráta sluchu) byly považovány za možná související s použitím asfotázy alfa. Během léčby nebyly žádné zvláštní problémy s bezpečností léku. Výskyt autoprotilátek proti asfotáze alfa během studie byl zaznamenán u 4 pacientů; titr protilátek byl však nízký a během 48 týdnů. léčby nebyly žádné známky rezistence na terapii.

Předběžné prozatímní výsledky ze současné klinické studie (NCT01176266) jsou v souladu s výše uvedenými pozorováními. Zejména děti do 5 let, které měly příznaky před 6. měsícem věku (n = 15), vykazovaly po 24 týdnech významné zlepšení mineralizace skeletu. ve srovnání s výchozí hodnotou a také zlepšený stav dýchání. Léčba asfotázou alfa byla dobře tolerována.

Další klinická studie fáze II (NCT00952484) zkoumala účinky asfotázy alfa u dětí ve věku 5–12 let s otevřenými růstovými ploténkami při zařazení (n = 13). Asfotáza alfa byla podávána s. c. 3krát týdně (2 nebo 3 mg/kg); léčba byla otevřená. Předběžné výsledky ukázaly, že ve srovnání s historickými kontrolami pacientů s HPF stejného věku měli pacienti léčení asfotázou alfa radiografické známky zlepšené mineralizace skeletu ve srovnání s výchozí hodnotou, funkční zlepšení (významné zlepšení svalové síly za 6 minut) a snížení bolesti. Závažné nežádoucí účinky, stejně jako případy vysazení léku, nebyly pozorovány. Reakce v místě vpichu byly časté (11 ze 13 dětí); erytém se nejčastěji vyskytoval v místě vpichu. Nebyly zjištěny žádné známky mimoděložní kalcifikace nebo hypokalcémie.

Pacienti pokračují v léčbě v probíhající rozšířené studii (NCT01203826).

V další studii fáze II (NCT01163149) bylo 18 lidí (6 dospívajících a 13 dospělých) s HPP randomizováno k podávání subkutánních injekcí asfotázy alfa jednou denně v dávce 0,3 (n = 7) nebo 0,5 mg/kg/den ( n = 6) nebo neléčení (n = 6).41 Průměrný věk pacientů na začátku studie byl 42 let (rozmezí 14–68 let). Hladina substrátů alkalické fosfatázy (NPF a PLF) po 24 týdnech. léčba byla významně nižší než výchozí hodnota u pacientů léčených asfotázou alfa ve srovnání s kontrolní skupinou. Účastníci léčení asfotázou alfa vykázali zlepšení vzdálenosti 6 minut chůze, zatímco kontrolní skupina nevykázala žádné zlepšení oproti výchozí hodnotě. U 7 pacientů byla pozorována reakce v místě vpichu; žádný z případů nevedl k vysazení léku. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčbou.

Závěr

HPP  je vzácná vrozená metabolická porucha způsobená ztrátou funkce mutací v genu kódujícím TNAP .

Asfotase Alfa `Strensiq` je indikována k dlouhodobé enzymatické substituční terapii u pacientů s hypofosfatázií s počátkem v dětství za účelem zastavení projevů onemocnění z kostní tkáně.

Probíhá klinická studie Asfotase Alpha v dlouhodobých rozšířených studiích.

Poznámky

1. ↑ Monarch Disease Ontology vydání 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.

Literatura

1. Whyte MP. Kapitola 22: Hypofosfatázie. In: Genetika biologie kostí a onemocnění skeletu. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hypofosfatázie. Pediatric Endocrinol Rev. 2013;10(Suppl 2):380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystémové funkce alkalických fosfatáz. Metody Mol Biol. 2013;1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Struktura genu pro lidskou játra/kost/ledviny pro alkalickou fosfatázu. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Různé missense mutace na tkáňově nespecifickém lokusu genu pro alkalickou fosfatázu u autozomálně recesivně dědičných forem mírné a těžké hypofosfatázie. Proč Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Whyte MP. Fyziologická role alkalické fosfatázy prozkoumaná u hypofosfatázie. Ann NY Acad Sci. 2010;1192:190-200.