Retrosyntetická analýza

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 12. dubna 2019; kontroly vyžadují 6 úprav .

Retrosyntetická analýza  je metodologický přístup v organické chemii určený pro plánování syntézy komplexních organických sloučenin , který vyvinul americký chemik Elias Corey v polovině 60. let a zavedl do praxe v 70. letech 20. století. Metoda je založena na postupném zjednodušování struktury výchozí molekuly až po jednoduché a dostupné výchozí sloučeniny. Výsledkem analýzy je schéma chemických reakcí, které umožňují získat cílovou sloučeninu z dostupných činidel vybraných během analýzy. Techniku ​​kombinatorického výčtu možných možností pro zjednodušení skeletu molekuly lze provádět pomocí počítačů, a proto popularizace a rozvoj metody úzce souvisely s rozvojem počítačů a počítačové syntézy .

Za vývoj této metody byl Corey v roce 1990 oceněn Nobelovou cenou za chemii .

Historie

Do druhé poloviny 20. století organická chemie nashromáždila poměrně velký balík známých reakcí, které umožnily vytvořit téměř jakýkoli požadovaný molekulární skelet a doplnit jej funkčními skupinami na požadovanou sloučeninu. Plánování jakýchkoliv složitých syntéz však probíhalo empirickými metodami, které vyžadovaly od chemika široký rozhled, dobrou znalost reakcí a vlastností reagencií, přičemž důraz byl kladen na hledání podobností ve struktuře požadované molekuly. a jakékoli dříve známé sloučeniny. Takový přístup neumožňoval vždy najít optimální cestu z hlediska počtu etap, správně posoudit konečný výstup a identifikovat nejslibnější předchůdce v počátečních fázích. Typickým řešením tohoto období bylo sestavení několika možných řetězců transformací na základě intuice pro jednu cílovou sloučeninu a jejich následná analýza. Transformační řetězce vypadaly nějak takto:

, kde A, B, C, D jsou různé prekurzory, šipky ( ) jsou chemické reakce a TM je cílová sloučenina [1] [2] .

Problémem přístupu založeného na hledání metod preparativní syntézy je, že tyto metody popisují velmi úzké podmínky a zdaleka ne všechny předem specifikované sloučeniny jsou publikovány (a známé). Problém přístupu založeného na hledání podobných struktur je ten, že když je potřeba syntetizovat nějakou opravdu složitou strukturu, je těžké najít nějakou úplnou podobnost s jinými strukturami.

Na základě výše popsané myšlenky zaměřit se na vlastnosti funkčních skupin a typických struktur (v prvním přiblížení - bez ohledu na jakoukoli reaktivitu), bez ohledu na vlastnosti preparativní chemie a na myšlence sjednocení syntéz, v roce 1960- V 90. letech 20. století byl americký chemik Elias Corey schopen vyvinout systematický přístup k plánování syntézy, později nazývaný retrosyntetická analýza. Jeho nový přístup zdůraznil analýzu v opačném směru k syntéze; z cílové sloučeniny na prekurzory. Schéma analýzy by se dalo napsat takto:

, kde jsou označení podobná těm, která jsou uvedena výše, a šipky ( ) označují nový koncept nazývaný transformačně prováděné reakce, které jsou inverzní k syntetickým reakcím [1] [2] .

Kromě samotné strategie analýzy byly také vyvinuty související metody a manipulace s molekulárními strukturami a určitá pravidla, která umožňují sestavit konečný řetězec syntézy z výsledků. Tato nová metodika získala podporu mezi mnoha chemiky v 70. letech, k její popularizaci pomohly monografie Stuarta Warrena (např. [3] [4] [5] ). Za vývoj retrosyntetické analýzy obdržel Elias Corey v roce 1990 Nobelovu cenu za chemii [2] .

Některé softwarové balíčky byly vyvinuty pro automatizaci konstrukce retro-syntetických obvodů a pro jejich srovnání [6] . Na základě myšlenky zjednodušení struktury a vytvoření schématu syntézy pouze na základě vlastností struktur, a nikoli na skutečných empiricky testovaných laboratorních metodách syntézy, je generována hypotetická cesta přes řadu meziproduktů. Přístup do databáze publikací a popisů sloučenin lze vyžádat v každé fázi analýzy, aby se zjistilo, zda navrhovaná meziproduktová složka již existuje v literatuře. V tomto případě není nutné další studium tohoto komplexu. Pokud tato sloučenina existuje (její popis a skutečná metoda preparativní syntézy byly publikovány), může být výchozím bodem pro další kroky při konstrukci schématu syntézy.

Nelze však nakonec říci, že vznik konceptu retrosyntézy vedl k odstranění potřeby extrémně širokého chemického rozhledu, dobré znalosti reakcí a vlastností činidel a nutnosti intuitivního odhady chemika nebyly vyloučeny. Jen se nyní jednosměrné vyhledávání stalo obousměrným. Jak sám autor konceptu píše v publikaci z roku 1988:

Syntetický chemik je víc než logik a stratég; je to průzkumník, který je silně ovlivněn úvahami, spekulacemi, představivostí a kreativitou. Tyto přidané prvky poskytují nádech umění, který lze jen stěží zahrnout do katalogizace základních principů syntézy, ale jsou velmi reálné a nesmírně důležité. Dále je třeba zdůraznit, že intelektuální procesy, jako je rozpoznání a použití retronů a synthonů, vyžadují značné schopnosti a znalosti; i zde nachází genialita a originalita široký prostor pro vyjádření. Lze předpokládat, že mnohé z nejvýraznějších syntetických studií zahrnovaly rovnováhu mezi dvěma různými výzkumnými filozofiemi, z nichž jedna ztělesňovala ideál deduktivní analýzy založené na známé metodologii a moderní teorii a druhá zdůrazňovala inovace a dokonce spekulace. Lze očekávat, že přitažlivost problému syntézy a její přitažlivost dosáhne úrovně nesouměřitelné s praktickými ohledy, když představuje jasnou výzvu pro kreativitu, originalitu a představivost syntetizéru.

— Corey EJ Robert Robinson přednáška. Retrosyntetické myšlení — základy a příklady //Recenze chemické společnosti. - 1988. - T. 17. - S. 111-133

Cíle metody a terminologie

Základní pojmy metody:

• synthon  - fragment původní molekuly, jednodušší struktury, ze kterého lze známými chemickými reakcemi získat původní molekulu. Je třeba poznamenat, že synthon je zobecněná reprezentace sloučeniny, jejíž struktura není záměrně přesně stanovena. Například, karbanion může být vybrán jako synthon v určité reakci v určité fázia později, při konstrukci schématu syntézy, v závislosti na okolnostech, může být tento synthon nahrazen skutečnými činidly nazývanými syntetické ekvivalenty . Pro karbanion může chemik zvolit například Grignardovo činidlo nebo organolithnou sloučeninu, která již během reakce tvoří požadovaný karbanion v cílové sloučenině [7] [1] ;
• transformace (transformace) je koncept, který je reverzní chemickou reakcí, reverzní transformací komplexní výchozí molekuly na takový synthon, na který je možné aplikací této chemické reakce získat výchozí sloučeninu aktuálního kroku analýzy. [8] ;
• rozpojení nebo rozpojení (odpojení) - stadium retrosyntézy včetně přerušení spojení se vznikem dvou (nebo více) synthonů.
• retron - minimální molekulární substruktura, která umožňuje určité přeměny.
• retrosyntetický strom - řízený acyklický graf několika (nebo všech) možných retrosyntéz stejného cíle.
• cíl - požadované koncové spojení.

Hlavním úkolem retrosyntetické analýzy je nalézt takové rozdělení molekulárního skeletu na syntony, pro které je možné chemickými reakcemi realizovat skutečné sloučeniny. U komplexních cílových sloučenin je ve výčtu úkolů navíc také zvážení různých schémat takových přeměn a výběr těch optimálních s přihlédnutím k dostupnosti základních sloučenin, počtu a složitosti chemických reakcí a dalším parametrům. [7] [8] .

Průběh analýzy

Analýza začíná fází zvažování cílové molekuly za účelem stanovení nejpravděpodobnějšího prekurzoru ( prekurzoru ), přičemž je zvažována pouze poslední fáze syntézy vedoucí k cílové sloučenině. Tato fáze se nazývá retrosyntetická fáze. Po identifikaci takové sloučeniny, nazývané první prekurzor , může analýza pokračovat, ale ve druhé fázi bude tento získaný první prekurzor již působit jako cílová sloučenina a výsledkem bude další sloučenina - druhý prekurzor atd. 1] .

Jinými slovy, (a) spojení není považováno za celek - je rozděleno na strukturální fragmenty; (b) ve vztahu ke každému z nich nebo ve vztahu ke každému mezilehlému spojení, v každém kroku konstrukce obvodu, si výzkumník položí otázku: „z čeho lze získat tuto strukturu v jednom kroku?“, z čehož vyplývá základní, obecná teoretická odpověď. Uvádí všechny možné odpovědi. A tento krok opakuje, dokud se schéma nezredukuje na některá činidla dostupná jeho laboratoři.

Analytické strategie

Použité transformační přístupy lze seskupit takto:

• Analýza založená na "funkčních skupinách" atomů - konstrukce přechodových schémat z jedné skupiny do druhé (náhrada funkčních skupin, jejich odstranění nebo zavedení) obvykle umožňuje dosáhnout zjednodušení struktury sloučeniny
• Stereochemické substituce - Četné chemické cíle mají specifické stereochemické požadavky; stereochemické transformace (jako je Claisenův přesmyk , Mitsunobuova reakce a mnoho dalších) mohou odstranit nebo přenést požadovanou chiralitu, což usnadňuje dosažení cíle.
• Strategie strukturně-cílové – nasměrování syntézy na požadovaný meziprodukt může výrazně zúžit zaměření analýzy. To umožňuje použití obousměrných vyhledávacích metod . To znamená, že v tomto případě se chemik snaží zkonstruovat schéma transformace-reakce (opět pro začátek bez zohlednění specifické reaktivity (tento opakovaný požadavek by měl být chápán jako „bez ohledu na nízké výtěžky“, nikoli "bez ohledu na to, zda reakce v principu probíhá"), je třeba při druhém přiblížení ke konstrukci schématu syntézy vzít v úvahu i ochranu funkčních skupin, a to jak v dopředném směru (při každém kroku si položit otázku: „v co může být tato struktura v zásadě přeměněna v jednom kroku?“) a v opačném směru (jak je popsáno výše, přičemž si v každém kroku kladete otázku: „z čeho lze tuto strukturu v principu vytvořit v jednom kroku? "). Ve skutečnosti je tato strategie nejstarší a nejtradičnější v chemii. [9] Coreyho myšlenka retrosyntézy umožnila přeměnit dopředné vyhledávání na obousměrné.
• Strategie založené na transformaci – v širokém slova smyslu obvyklé schéma konstrukce „reverzní“ syntézy, popsané výše a v druhé části předchozího odstavce. V úzkém smyslu to Corey nazval hledání struktur ve velkých vzdálenostech od cíle nebo předpovědi k aplikaci nějaké vysoce zjednodušující transformace (nebo „taktické kombinace zjednodušujících transformací“ („transformační balíček“), zjevné ze zavazadla bohatých. erudice chemika, který schéma vypracovává). Naneštěstí je zřídka možné rychle stanovit přítomnost vhodných retronů v komplexních molekulách na základě transformací a pro stanovení jejich přítomnosti jsou často nutné další syntetické kroky. [9]
• Topologické strategie – Identifikace jednoho nebo více přerušení klíčových odkazů může vést k identifikaci klíčových substruktur nebo těžko definovatelných transformací, které mohou pomoci identifikovat „klíčové struktury“ v cílové sloučenině. Zejména:
  • Oddělení, která zachovávají prstencové struktury, jsou vítána.
  • Disjunkce, které vytvářejí prstence s více než 7 prvky, se nedoporučuje.
  • Úspěšný výběr disjunkcí není vždy samozřejmý
• „Další strategie“ vyplývající ze specifických problémů ve schématu syntézy, ze specifik uvažovaných sloučenin nebo ze specifik ekonomické situace, ve které se laboratoř nachází. Hlavním „strategickým přínosem“ je úspěšné rozpoznání „klíčových fragmentů“ ve struktuře cílového (nebo cílového mezilehlého, v kterémkoli kroku konstrukce obvodu) spojení, jehož strukturální rysy se staly překážkou při konstrukci obvod. V původní publikaci Corey doporučuje „použít představivost nebo „přiměřeně aplikovat řetězec předpokladů/hypotéz“ k vybudování schématu retrosyntetické syntézy.“ [9]

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 Traven, 2015 , str. 144-145.
2. ↑ 1 2 3 Dyadchenko, 2011 , s. 637-639.
3. ↑ Warren S. Navrhování organických syntéz: naprogramovaný úvod do synthonového přístupu. – John Wiley & Sons, 1991.
4. ↑ Wyatt P., Warren S. Organická syntéza: strategie a kontrola. – John Wiley & Sons, 2007.
5. ↑ Warren S. Organická syntéza: přístup odpojení. – John Wiley & Sons, 2007.
6. ↑ Právo J. a kol. Návrhář trasy: nástroj pro retrosyntetickou analýzu využívající automatické generování retrosyntetických pravidel //Journal of chemical information and modeling. - 2009. - T. 49. - No. 3. - S. 593-602.
7. ↑ 1 2 Sokolov, 1995 .
8. ↑ 1 2 Dilman .
9. ↑ 1 2 3 Corey EJ Přednáška Roberta Robinsona. Retrosyntetické myšlení — základy a příklady //Recenze chemické společnosti. - 1988. - T. 17. - S. 111-133.

Literatura

• Dyadčenko V. P. Plánování vícestupňových syntéz // Organická chemie: ve 4 dílech / Reutov O. A., Kurts A. L., Butin K. P. — 2., opraveno. — M.  : BINOM. Vědomostní laboratoř, 2011. - Část 4. - (Klasická vysokoškolská učebnice). — ISBN 978-5-9963-0461-5 .
• Sokolov V.I. Retrosyntetická analýza // Chemická encyklopedie  : v 5 svazcích / Ch. vyd. N. S. Žefirov . - M . : Velká ruská encyklopedie , 1995. - T. 4: Polymer - Trypsin. - S. 260. - 639 s. - 40 000 výtisků.  — ISBN 5-85270-039-8 .
• Traven VF Organická chemie. — 4. vydání (elektronické). - M .: Binom. Vědomostní laboratoř, 2015. - ročník 2. - 550 s.

Odkazy

• Dilman AD Retrosyntetická analýza . Velká ruská encyklopedie . Ministerstvo kultury Ruské federace . Staženo: 3. dubna 2019. (Ruština)
• Dyadchenko V.P. Strategie organické syntézy. Základy retrosyntetické analýzy . youtube.com . vyučovat v. Datum přístupu: 5. dubna 2019. (Ruština)

Slovníky a encyklopedie	Velký Rus Britannica (online)