Těžká kombinovaná imunodeficience

Těžká kombinovaná imunodeficience ( SCID , též alymfocytóza  , Glyantsman-Rinickerův syndrom, syndrom těžké kombinované imunodeficience a thymická alymfoplazie [1] ) je genetické onemocnění , při kterém v důsledku defektu jednoho z genů dochází k poruchám činnosti složek. B- a T-lymfocytů adaptivního imunitního systému. Těžká kombinovaná imunodeficience je těžká forma dědičné imunodeficience , která je také známá jako syndrom močového měchýře , protože pacienti jsou extrémně zranitelní vůči infekčním chorobám a jsou nuceni být ve sterilním prostředí. Jedním z takových pacientů byl David Vetter . Těžká kombinovaná imunodeficience je důsledkem tak závažného poškození imunitního systému, že tento je považován za prakticky nepřítomný.

Příznaky těžké kombinované imunodeficience mohou zahrnovat chronický průjem , ušní infekce, rekurentní pneumocystózu a profuzní orální kandidózu . Bez léčby, pokud nebyla provedena úspěšná transplantace hematopoetických kmenových buněk , děti obvykle umírají během prvního roku života na závažné recidivující infekce.

Prevalence

Nejčastěji uváděná prevalence těžké kombinované imunodeficience je přibližně 1 na 100 000 narozených dětí, ačkoli někteří to považují za podhodnocování skutečné prevalence [2] . V Austrálii se uvádí výskyt 1 na 65 000 porodů [3] .

Nedávné studie ukázaly, že v populaci Navajo zdědí 1 z 2 500 dětí těžkou kombinovanou imunodeficienci. To je důvodem významného procenta nemocnosti a mortality u dětí tohoto etnika [4] . Současný výzkum odhalil podobný vzor mezi kmeny Apačů [5] .

Typy

Diagnostika

V několika státech USA probíhají pilotní studie k diagnostice těžké kombinované imunodeficience u novorozenců pomocí excize rekombinantních T-lymfocytů. Od 1. února 2009 provádějí Wisconsin a Massachusetts screening novorozenců na tento stav [8] [9] . V Michiganu byl v říjnu 2011 zahájen screening těžké kombinované imunodeficience [10] . Standardizované testování tohoto onemocnění však není v současné době dostupné kvůli různorodosti genetické vady u novorozenců. Některé formy těžké kombinované imunodeficience lze detekovat sekvenováním fetální DNA , pokud existuje důvod k podezření na tento stav. Jinak se dědičné onemocnění diagnostikuje až kolem 6. měsíce věku. Pravidlem je, že opakující se infekce mohou naznačovat jeho přítomnost. Zpoždění detekce těžké kombinované imunodeficience je způsobeno tím, že novorozenci mají během prvních týdnů života mateřské protilátky a děti s touto imunodeficiencí se zdají zdravé.

Léčba

Nejběžnější léčbou těžkého kombinovaného imunodeficitu je transplantace krvetvorných buněk , která je úspěšná buď u nepříbuzného dárce, nebo u dárce z poloviny, kterým může být jeden z rodičů. Poslední typ transplantace se nazývá „haploidentický“ a byl vylepšen v centru Memorial Cancer Center. Sloan-Kettering v New Yorku a také v Duke University Medical Center, kde se v současnosti provádí největší počet takových transplantací [11] . Při haploidentické transplantaci kostní dřeně je přítomnost dárcovské kostní dřeně nezbytná, aby se předešlo homologní reakci při použití všech zralých T buněk [12] . Proto trvá déle, než se funkce imunitního systému vyvine u pacienta, který dostává kostní dřeň. David Vetter , jeden z prvních, kdo podstoupil takovou operaci, nakonec zemřel na virus Epstein-Barrové , který infikoval kostní dřeň transplantovanou jeho sestře. Dnes mají transplantace prováděné v prvních třech měsících života dítěte vysokou úspěšnost. Lékaři také úspěšně provedli nitroděložní transplantaci, provedenou před narozením dítěte, pomocí pupečníkové krve bohaté na kmenové buňky. Intrauterinní transplantace umožňuje vývoj imunitního systému plodu ve sterilním prostředí dělohy [13] . Taková komplikace, jako je homologní onemocnění, je však poměrně obtížné odhalit [14] .

Genová terapie byla navržena jako alternativa k transplantaci kostní dřeně . V roce 1990 se 4letá Ashanti de Silva stala prvním pacientem, který úspěšně podstoupil genovou terapii. Vědci odebrali vzorky krve Ashanti, izolovali některé lymfocyty a poté použili virus k vložení genů adenosindeaminázy divokého typu do genomu . Poté byly tyto buňky injikovány zpět do těla a začaly syntetizovat normální enzym. Deficit adenosindeaminázy byl kompenzován dalšími injekcemi jednou týdně [15] . V roce 2000 však byly studie pozastaveny, protože bylo zjištěno, že u 2 z 10 pacientů z genové terapie se vyvinula leukémie v důsledku zavedení genu nesoucího retrovirus v blízkosti onkogenu . Metoda byla později upravena tak, že z 10 dětí narozených s touto smrtelnou poruchou imunity a experimentálně léčených v letech 2009 až 2012 zůstalo 9 zdravých (stav k roku 2021). Tato terapie je nejúčinnější u mladších dětí, protože starší dítě, kterému v té době bylo 15 let, bylo jediným účastníkem, jehož imunitní funkce nebyla obnovena léčbou genovou terapií [16] [17] . Výzkumníci od té doby přešli k používání modifikovaných lentivirů jako virového vektoru pro genovou terapii. Tyto viry mohou vstupovat do jader nedělících se buněk, což znamená, že by měly být bezpečnější a účinnější v kontextu genové terapie. Podle publikovaných výsledků studie genové terapie ADA-SCID s použitím lentivirového vektoru fáze 1/2 bylo 48 z 50 dětí, které dostaly genovou terapii, během tříletého období sledování stále prakticky vyléčeno z onemocnění [16]. [17] .

Od září 2020 je v procesu zkoumání nový potenciální způsob, jak obnovit funkční imunitní systém kojenců s těžkou kombinovanou imunodeficiencí pomocí technologie úpravy genomu CRISPR, navržený izraelskou výzkumnou laboratoří [18] , a je uveden do klinických studií .

Existují také některé nekurativní způsoby léčby těžké kombinované imunodeficience. Zpětná izolace zahrnuje použití laminárního proudění vzduchu a mechanických bariér (aby se zabránilo fyzickému kontaktu s jinými lidmi) k izolaci pacienta od jakýchkoli škodlivých patogenů přítomných ve vnějším prostředí [19] .

Poznámky

1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatologie: 2-dílná sada. Svatý. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
2. ↑ NOVOROZENECKÝ SCREENING PRIMÁRNÍ OCHORENÍ IMUNODEFICIENCE . Datum přístupu: 21. září 2012. Archivováno z originálu 22. srpna 2016. (neurčitý)
3. ↑ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). „Těžká kombinovaná imunodeficience: Národní sledovací studie“. Pediatr Allergy Immunol 19(4): 298-302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
4. ↑ ab "Zprávy z indické země - Vzácná a kdysi matoucí nemoc nutí rodiče Navajo, aby se vyrovnali". Získáno 2008-03-01
5. ↑ ab Li L, Moshous D, Zhou Y a kol. (2002). „Zakladatelská mutace v Artemis, protein podobný SNM1, způsobuje SCID u athabascansky mluvících domorodých Američanů“. J. Immunol. 168(12): 6323-9. PMID 12055248
6. ↑ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). „GvHD-sdružené cytokinové polymorfismy se nesdružují spíše s Omennovým syndromem než s TB-SCID u pacientů s defekty v genech RAG“. Clin. Immunol. 124(2): 165-9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
7. ↑ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O'Shea JJ (2005). „Jak3, těžká kombinovaná imunodeficience a nová třída imunosupresivních léků“. Immunol. Rev. 203:127-42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
8. ↑ „Wisconsin First State in Nation to screen all newborns for Vážná kombinovaná imunitní nedostatečnost (SCID) nebo „Bubble Boy Disease““
9. ↑ „NOVOROZENECKÝ skrínink PRIMÁRNÍ OCHORENÍ IMUNODEFICIENCE“
10. ↑ „MDCH přidává k novorozeneckému screeningu těžkou kombinovanou imunodeficienci (SCID)“
11. ↑ „Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional“. Získáno 2008-03-01
12. ↑ ab Chinen J, Buckley RH (2010). „Transplantační imunologie: pevný orgán a kostní dřeň“. J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): ​​​​S324-35
13. ↑ Vickers, Peter S. (2009). Těžká kombinovaná imunodeficience: časná hospitalizace a izolace. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
14. ↑ Buckley RH (2004). „Molekulární defekty v lidské těžké kombinované imunodeficienci a přístupy k imunitní rekonstituci“. Annu. Rev. Immunol. 22(1): 625-655
15. ↑ ab Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). „Genová terapie závažných kombinovaných imunodeficiencí“. Nat Rev Immunol 2 (8): 615-621
16. ↑ 1 2 Williams SCP (2021). Deset let po genové terapii zůstávají děti narozené zdravé se smrtelnou poruchou imunity Archivováno 21. října 2021 na Wayback Machine . Výzkumníci UCLA poskytují aktuální informace o pacientech léčených pro ADA-SCID v letech 2009 až 2012. UCLA Newsroom
17. ↑ 1 2 Reinhardt, B., Habib, O., Shaw, KL, Garabedian, E., Carbonaro-Sarracino, D.A., Terrazas, D., ... & Kohn, D.B. (2021). Dlouhodobé výsledky po genové terapii adenosindeaminázového těžkého kombinovaného imunitního deficitu (ADA SCID). Krev. 138(15), 1304-1316 PMID 33974038 doi : 10.1182/krev.2020010260
18. ↑ Rozhovor: Izraelští vědci vyvíjejí terapii pro úpravu genu CRISPR pro SCID, rozhovor s Ayal Hendel - CRISPR Medicine . Získáno 4. září 2020. Archivováno z originálu dne 19. září 2020. (neurčitý)
19. ↑ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). „Děti vychované v prostředí obrácené izolace: účinky na kognitivní a emocionální vývoj“. J. Autism Dev. Svár. 16(4): 415-424

Slovníky a encyklopedie	velká čínština Britannica (online)