| Leflunomid | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 5-methyl- N- [4-(trifluormethyl)fenyl]isoxazol-4-karboxamid |
| Hrubý vzorec | C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| drogová banka | APRD00205 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 80 % |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | >99,3 % |
| Metabolismus | Játra, sliznice trávicího traktu |
| Poločas rozpadu | 2 týdny |
| Vylučování | Žlučové, ledvinové |
| Lékové formy | |
| Látka-prášek; potahované tablety | |
| Způsoby podávání | |
| uvnitř | |
| Ostatní jména | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Leflunomid (původní obchodní název Arava ) je chorobu modifikující (základní) antirevmatikum používané k léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy . Má antiproliferativní, imunomodulační ( imunosupresivní ) a protizánětlivé účinky. Zahrnuto v seznamu životně důležitých a esenciálních léků .
Aktivní metabolit leflunomidu , teriflunomid (také známý jako A771726 ), inhibuje enzym dihydroorotát dehydrogenázu a má antiproliferativní účinek. Teriflunomid in vitro inhibuje mitogeny indukovanou proliferaci a syntézu DNA T-lymfocytů. Antiproliferativní aktivita teriflunomidu se zjevně projevuje na úrovni biosyntézy pyrimidinu, protože přidání uridinu do buněčné kultury eliminuje inhibiční účinek teriflunomidu. Pomocí radioizotopových ligandů bylo prokázáno, že teriflunomid se selektivně váže na enzym dihydroorotát dehydrogenázu, což vysvětluje jeho schopnost inhibovat práci tohoto enzymu a proliferaci lymfocytů ve stádiu G 1 . Teriflunomid zároveň inhibuje expresi receptorů interleukinu-2 a jádrových antigenů Ki-67 a PCNA spojených s buněčným cyklem.
Terapeutický účinek leflunomidu byl prokázán na několika experimentálních modelech autoimunitních onemocnění, včetně revmatoidní artritidy.
Po perorálním podání se 82–95 % léčiva vstřebá. Jídlo neovlivňuje absorpci leflunomidu. Leflunomid je rychle metabolizován na aktivní metabolit teriflunomid (A771726). Cmax teriflunomidu se stanoví během 1-24 hodin po jedné dávce. V plazmě se teriflunomid rychle váže na albumin. Nenavázaná frakce teriflunomidu je 0,62 %. Vazba teriflunomidu je variabilnější a mírně snížená u pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickým selháním ledvin.
Vzhledem k dlouhému poločasu (T1 /2 ) teriflunomidu se na začátku léčby používá nasycovací dávka 100 mg po dobu 3 dnů. To vám umožní rychle dosáhnout rovnovážného stavu plazmatické koncentrace teriflunomidu. Farmakokinetické parametry teriflunomidu jsou lineární při použití v dávkách od 5 mg do 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisí s plazmatickou koncentrací teriflunomidu a denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den jsou průměrné plazmatické koncentrace teriflunomidu v ustáleném stavu 35 µg/ml.
Leflunomid je rychle metabolizován ve střevní stěně a játrech na jeden hlavní metabolit, teriflunomid, a několik vedlejších metabolitů, včetně 4-trifluormethylalaninu. Biotransformace leflunomidu na teriflunomid a následný metabolismus samotného teriflunomidu jsou řízeny několika enzymy a vyskytují se v mikrozomálních a jiných buněčných frakcích.
V plazmě, moči a stolici se stanoví stopová množství leflunomidu. Vylučování teriflunomidu je pomalé a je charakterizováno clearance 31 ml/h. T 1/2 - asi 2 týdny.
U pacientů na hemodialýze je vylučování léku rychlejší a T 1/2 kratší. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice léku u pacientů s jaterní insuficiencí. Farmakokinetika u pacientů mladších 18 let nebyla studována. U starších pacientů (65 let a starších) farmakokinetické údaje přibližně odpovídají průměrné věkové skupině.
Jako základní lék k léčbě aktivní revmatoidní artritidy za účelem zmírnění příznaků onemocnění a oddálení rozvoje strukturálního poškození kloubů [1] [2] .
Léčba začíná nasycovací dávkou 100 mg denně po dobu 3 dnů. Jako udržovací dávka jsou předepsány dávky 10 mg až 20 mg 1krát denně. Terapeutický účinek se dostavuje po 4-6 týdnech od začátku podávání a zvyšuje se během 4-6 měsíců. Tablety se polykají celé a zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny. U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávky.
Klasifikace odhadované frekvence nežádoucích účinků: typické - 1-10%, atypické - 0,1-1%, vzácné - 0,01-0,1%, velmi vzácné - 0,01% nebo méně.
Ze strany kardiovaskulárního systému: typické - zvýšený krevní tlak. Na straně trávicího ústrojí: typické - průjem, nevolnost, zvracení, anorexie, léze sliznice dutiny ústní (aftózní stomatitida, ulcerace rtů), bolesti v dutině břišní, zvýšené hladiny jaterních enzymů (zejména ALT, méně často - GGT, alkalická fosfatáza, bilirubin); vzácné - hepatitida, žloutenka, cholestáza; velmi vzácné - selhání jater, akutní nekróza jater. Z pohybového aparátu: typické - tendovaginitida; atypické - ruptura vazů. Dermatologické reakce: typické - vypadávání vlasů, ekzém, suchá kůže; atypické - Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, erythema multiforme.
Na straně hematopoetického systému: typická - leukopenie (leukocyty více než 2000/mkl); atypické - anémie, trombocytopenie (trombocyty méně než 100 000 / μl); vzácné - eozinofilie, leukopenie (leukocyty méně než 2000/µl), pancytopenie; velmi vzácné - agranulocytóza. Riziko rozvoje hematologických poruch se zvyšuje při nedávném, současném a následném užívání myelotoxických léků.
Alergické reakce: typické - vyrážka (včetně makulopapulární), svědění; atypické - kopřivka; velmi vzácné - anafylaktické reakce.
Na straně metabolických procesů: mírná hyperlipidémie, hypofosfatémie, snížená hladina kyseliny močové. Laboratorní údaje (klinicky nepotvrzené) naznačují mírné zvýšení laktátdehydrogenázy, kreatinfosfokinázy. Jiné: velmi vzácné - rozvoj těžkých infekcí a sepse; je možný rozvoj rýmy, bronchitidy a pneumonie. Při užívání imunosupresivních léků se zvyšuje riziko vzniku maligních a některých lymfoproliferativních procesů. Nelze vyloučit možnost reverzibilního poklesu koncentrace spermií, celkového počtu spermií a jejich motility.
Lék je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají adekvátní antikoncepci. Muži léčení leflunomidem by měli být upozorněni na možný fetotoxický účinek léku a na nutnost používat vhodnou antikoncepci.
Lék by neměl být předepisován během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci . Před zahájením léčby je nutné se ujistit, že nedošlo k těhotenství. Pacientky by měly být informovány, že v případě podezření na těhotenství by se měly okamžitě poradit s lékařem a provést těhotenský test. Pokud je test pozitivní, lékař by měl pacientku informovat o možném riziku pro plod. Ženám, které užívají leflunomid a chtějí otěhotnět (nebo jsou již těhotné), se doporučuje provést proceduru „vypraní“ léku, která rychle sníží hladinu aktivního metabolitu v krevní plazmě (po ukončení léčby leflunomidem, cholestyramin se předepisuje v dávce 8 g 3krát denně po dobu 11 dnů nebo 50 g práškového aktivního uhlí 4krát denně po dobu 11 dnů). Dále je třeba stanovit koncentraci teriflunomidu 2krát s intervalem 14 dnů. Od okamžiku, kdy je koncentrace léku poprvé zaznamenána pod 20 mcg / l až do okamžiku oplodnění, by mělo uplynout 1,5 měsíce. Je třeba mít na paměti, že bez postupu pro „vymytí“ léku dojde po 2 letech ke snížení koncentrace metabolitu pod 20 μg / l. Kolestyramin a aktivní uhlí mohou interferovat s vstřebáváním estrogenu a progesteronu takovým způsobem, že spolehlivá perorální antikoncepce nezaručuje potřebnou antikoncepci během ochranné lhůty. Doporučuje se používat alternativní metody antikoncepce. Studie na zvířatech prokázaly, že leflunomid nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Pokud je tedy nutné předepisovat během laktace, měla by být vyřešena otázka zastavení kojení.
Je třeba mít na paměti, že leflunomid lze předepsat pouze po důkladném lékařském vyšetření. Před zahájením léčby leflunomidem je nutné si uvědomit možné zvýšení počtu nežádoucích účinků u pacientů, kteří dříve užívali jiné základní léky k léčbě revmatoidní artritidy, které mají hepato- a hematotoxický účinek.
Aktivní metabolit leflunomidu, teriflunomid, má dlouhý poločas, takže nežádoucí účinky se mohou objevit i po vysazení léku. Pokud se vyskytnou takové případy toxicity nebo při přechodu na jiné základní antirevmatikum po léčbě leflunomidem, je třeba provést „praní“ proceduru (po ukončení léčby leflunomidem se předepisuje cholestyramin v dávce 8 g 3krát denně 11 dnů nebo 50 g aktivního uhlí, rozdrceného na prášek, 4krát denně po dobu 11 dnů).
Je třeba mít na paměti, že s rozvojem závažných dermatologických nežádoucích reakcí, závažných infekcí by mělo být používání leflunomidu zastaveno a měla by být okamžitě zahájena procedura „praní“. Pacienti s tuberkulinovou reaktivitou by měli být sledováni kvůli riziku aktivace tuberkulózy. Vzhledem k dlouhé době eliminace teriflunomidu se nedoporučuje během léčby leflunomidem očkovat živými vakcínami.
V současné době neexistují žádné informace potvrzující vztah mezi užíváním leflunomidu u mužů a fetotoxickým účinkem léku. Experimentální studie v tomto směru nebyly provedeny. Pro minimalizaci rizika by muži plánující mít dítě měli přestat užívat leflunomid a užívat cholestyramin 8 mg 3krát denně po dobu 11 dnů nebo 50 g práškového aktivního uhlí 4krát denně po dobu 11 dnů.
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování leflunomidem. Leflunomid v dávce 100 mg denně po dobu 14 dnů byl pozorován u 10 zdravých dobrovolníků. Dva z nich byli po týdnu vyloučeni kvůli zvýšeným hladinám plazmatických transamináz. V případě předávkování nebo toxicity se doporučuje použití cholestyraminu nebo práškového aktivního uhlí. Kolestyramin užívaný perorálně v dávce 8 mg 3krát denně po dobu 24 hodin 3 zdravými dobrovolníky snížil plazmatické hladiny A771726 o přibližně 40 % po 24 hodinách a o 49–65 % po 48 hodinách.
Bylo prokázáno, že podávání aktivního uhlí perorálně nebo žaludeční sondou (50 g každých 6 hodin během dne) snížilo koncentraci aktivního metabolitu leflunomidu A771726 (teriflunomid) v plazmě o 37 % po 24 hodinách ao 48 % po 48 hodinách.Proceduru "praní" je možné opakovat dle klinické indikace.
Zvýšení nežádoucích účinků se může objevit v případě nedávného nebo současného užívání hepatotoxických nebo hematotoxických léků nebo když jsou tyto léky zahájeny po léčbě leflunomidem bez vymývací procedury. Nebyla zjištěna žádná farmakokinetická interakce mezi leflunomidem (10-20 mg/den) a methotrexátem (10-25 mg/týden). Nebyla prokázána žádná klinicky významná interakce při současném užívání leflunomidu a třífázové perorální antikoncepce, NSAID, cimetidinu, rifampicinu.
Studie in vitro ukázaly , že hlavní metabolit leflunomidu, teriflunomid, inhibuje aktivitu cytochromu P450 2C9. S opatrností by měl být leflunomid předepisován s léky metabolizovanými tímto enzymovým systémem (fenytoin, warfarin, tolbutamid).