Molekulární fragment spojený s poškozením (DAMP)

Molekulární fragment spojený s poškozením (DAMPs), také známý jako molekulární fragment spojený s rizikem, je molekula schopná iniciovat neinfekční zánětlivou reakci . Naproti tomu molekuly molekulových fragmentů asociovaných s patogenem (PAMP) iniciují zánětlivou reakci na infekční agens [1] . Mnoho DAMP se nachází v buněčném jádře a intracelulární tekutině. Pokud jsou v důsledku poškození tkáně mimo buňku nebo na jejím povrchu, přejdou z redukčního do oxidačního prostředí, což vede k jejich denaturaci [2] . Po nekróze (formě buněčné smrti) se navíc nádorová DNA uvolňuje z jádra a mimo buňku se stává DAMP [3] .

Historie

Dva články, které se objevily ve stejném roce, poskytly hluboké porozumění vrozené imunitní reaktivitě a popisují sekvenční povahu adaptivní imunitní odpovědi. První [4] vzešel z oboru chirurgie a transplantologie, kde byla provedena prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Podávání rekombinantní lidské superoxiddismutázy (rh-SOD) příjemcům renálního aloštěpu prokázalo dlouhodobé přežití pacientů a štěpů se zlepšením rejekce akutní i chronické příhody. Předpokládali, že účinek byl způsoben jeho antioxidačním působením v počáteční fázi ischemického/reperfuzního poškození renálního aloštěpu , čímž se snížila imunogenicita aloštěpu a buněčný stres. Bylo tedy vidět, že reperfuzní poškození zprostředkované volnými radikály podporuje proces vrozených a následných adaptivních imunitních odpovědí. Zadruhé [5] navrhl možnost, že imunitní systém detekoval „nebezpečí“ prostřednictvím série toho, co bychom nyní nazvali molekulární vzory molekul (ve vlhku) související s poškozením, které pracují ve shodě s pozitivními i negativními signály přijatými od ostatních. tkaniny. Proto tyto dva články společně ohlašovaly současné chápání role absorbérů a redoxních recenzí zde, zjevně důležité pro odolnost rostlin i zvířat vůči patogenům a reakci na poškození nebo poškození buněk. Ačkoli mnoho imunologů si všimlo, že jiný „signál nebezpečí“ může vyvolat vrozenou imunitní odpověď, „vlhkost“ byla poprvé popsána spánkem a Matzingerem v roce 2004. [6]

Příklady v DAMPs

DAMP se významně liší typem buněk (fetální epiteliální nebo pojivová tkáň) a poškozenou tkání. Rodina proteinů DAMPs zahrnuje intracelulární proteiny, jako jsou proteiny tepelného šoku [7] nebo HMGB1 [8] a proteiny odvozené z extracelulární matrix vzniklé poškozením tkáně, jako jsou fragmenty hyaluronanu. [9] Příklady neproteinových DAMP zahrnují ATP, [10] [11] kyselinu močovou [12] heparin sulfát a DNA. [3]

HMGB1

Proteiny asociované s chromatinem ze skupinového boxu 1 s vysokou mobilitou (HMGB1) je prototypicky degradovaný secernovaný protein [3OS] secernovaný hematopoetickými buňkami cestou zprostředkovanou lysozomy . [13] Je hlavním mediátorem endotoxinového šoku [14] a působí na více imunitních buněk k vyvolání zánětlivé reakce, vlhk. [8] Známé receptory pro HMGB1 zahrnují TLR2, TLR4 a Rage (receptor pro koncové produkty pokročilé glykace). HMGB1 může indukovat zrání dendritických buněk prostřednictvím zvýšené aktivity CD80, CD83, cd86 jako u CD11c, stimulovat produkci dalších prozánětlivých cytokinů v myeloidních buňkách (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) a také aktivují expresi molekul buněčné adheze (s icam-1, VCAM-1) na endoteliálních buňkách.

DNA a RNA

Přítomnost DNA kdekoli jinde než v jádře nebo mitochondriích je vnímána jako DAMP a vyvolává reakci zprostředkovanou TLR9 a DAI, které řídí buněčnou aktivaci a imunoreaktivitu. Poškozená RNA uvolněná z keratinocytů poškozených UV zářením indukuje aktivaci TLR3 na intaktních keratinocytech. Aktivace TLR3 stimuluje produkci TNF-alfa a IL-6, které iniciují zánět kůže spojený se spálením od slunce. [patnáct]

S100 Molekuly

S100 je multigenová rodina kalciem modulovaných proteinů zapojených do intracelulární a extracelulární regulace, pravděpodobně spojená s rakovinou, stejně jako neuronálním poškozením [16] [17] [18] [19] [20] .

Purinové metabolity - ATP, adenosin, kyselina močová

Nukleotidy (jako je ATP ) a nukleosidy (jako je adenosin ), které dosáhly extracelulárního prostoru, mohou také sloužit jako nebezpečné signály signalizací prostřednictvím purinergních receptorů. [21] ATP a adenosin se uvolňují ve vysokých koncentracích po katastrofických poruchách v buňkách, k nimž dochází při nekrotické buněčné smrti. [22] Extracelulární ATP řídí degranulaci žírných buněk signalizací prostřednictvím receptorů P2X7. [23] [24] [21] Podobně adenosin řídí degranulaci prostřednictvím P1 receptorů. Kyselina močová je také endogenní nebezpečný signál vydávaný poškozenými buňkami [25]

Fragmenty hyaluronanu

Schopnost imunitního systému rozpoznat fragmenty hyaluronanu je jedním příkladem toho, jak může být DAMP glykanem nebo glykokonjugátem. [26]

Klinické cíle u různých poruch

Teoreticky mohou terapeutické aplikace v této oblasti pro léčbu onemocnění, jako je artritida, rakovina, ischemická reperfuze, infarkt myokardu a mrtvice, volitelně zahrnovat:

  1. Prevence uvolňování DAMP [proapoptotická terapie; Platina; ethylpyruvát];
  2. Neutralizace nebo blokování DAMP extracelulárně [anti-HMGB1; rasburikáza; sRAGE a další];
  3. Blokování DAMP receptorů nebo signalizace [antagonista RAGE s malou molekulou; antagonisté TLR4; protilátky proti DAMP-R].

Poznámky

  1. ↑ Janeway C. Signály imunogenicity 1,2,3 ... a 0   // Immunol . Dnes : deník. - 1989. - září ( roč. 10 , č. 9 ). - str. 283-286 . - doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . — PMID 2590379 .
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT Uvnitř, vně, vzhůru nohama: molekuly molekulového vzoru spojené s poškozením (DAMP) a redox  //  Trends Immunol. : deník. - 2007. - říjen ( roč. 28 , č. 10 ). - str. 429-436 . - doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . — PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT Detekce DNA: získání a zplození rakoviny  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - prosinec ( roč. 8 , č. 12 ). - S. 981-986 . — PMID 18058568 .
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. et al. Příznivý účinek lidské rekombinantní superoxiddismutázy na akutní a chronické rejekce u příjemců kadaverózních transplantací ledvin  (anglicky)  // Transplantation: journal. - 1994. - Leden ( roč. 57 , č. 2 ). - str. 211-217 . - doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . — PMID 8310510 .
  5. ↑ Matzinger P. Tolerance, nebezpečí a širší rodina  (neopr.)  // Annu. Rev. Immunol. . - 1994. - T. 12 . - S. 991-1045 . - doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . — PMID 8011301 .
  6. ↑ Seong SY, Matzinger P. Hydrophobicity: starověký molekulární vzorec spojený s poškozením, který iniciuje vrozené imunitní reakce  // Nature Reviews Immunology  : journal  . - Nature Publishing Group , 2004. - Sv. 4 , ne. 6 . - str. 469-478 . - doi : 10.1038/nri1372 . — PMID 15173835 .
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B. Stresové cytokiny: klíčové proteiny v imunitních regulačních sítích; Opinion  (anglicky)  // Curr. Opin. Immunol. : deník. - 2004. - srpen ( roč. 16 , č. 4 ). - str. 531-534 . - doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . — PMID 15245751 .
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi ME Uvolnění chromatinového proteinu HMGB1 nekrotickými buňkami spouští zánět  (anglicky)  // Nature : journal. - 2002. - Červenec ( roč. 418 , č. 6894 ). - S. 191-195 . - doi : 10.1038/příroda00858 . — PMID 12110890 .
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S., Fenton MJ, Powell JD, Horton MR Hyaluronanové fragmenty působí jako endogenní nebezpečný signál zapojením TLR2  //  J. Immunol. : deník. - 2006. - Červenec ( roč. 177 , č. 2 ). - S. 1272-1281 . - doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . — PMID 16818787 .
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D. Modulace zánětu extracelulárními nukleotidy  //  J. Invest. Dermatol. : deník. - 2006. - Květen ( roč. 126 , č. 5 ). - S. 943-944 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . — PMID 16619009 .
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F., Cronstein BN, Dagnelie PC Adenosin 5'-trifosfát a adenosin jako endogenní signální molekuly v imunitě a zánětu   // Pharmacol . Ther.  : deník. - 2006. - Listopad ( roč. 112 , č. 2 ). - S. 358-404 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . — PMID 16784779 .
  12. ↑ Shi Y., Evans JE, Rock KL Molekulární identifikace nebezpečného signálu, který upozorňuje imunitní systém na umírající buňky  //  Nature: journal. - 2003. - říjen ( roč. 425 , č. 6957 ). - S. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. Jaderný protein HMGB1 je vylučován monocyty prostřednictvím neklasické, vezikulami zprostředkované sekreční dráhy  // EMBO Rep  . : deník. - 2002. - říjen ( vol. 3 , č. 10 ). - S. 995-1001 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . — PMID 12231511 .
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. a kol. HMG-1 jako pozdní mediátor endotoxinové letality u myší  (anglicky)  // Science : journal. - 1999. - Červenec ( roč. 285 , č. 5425 ). - S. 248-251 . - doi : 10.1126/science.285.5425.248 . — PMID 10398600 .
  15. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski AW, Martinez L., Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. Ultrafialové záření poškozuje vlastní nekódující RNA a je detekováno TLR3  // Nature Medicine  : journal  . - 2012. - Sv. 18 . - S. 1286-1290 . - doi : 10,1038/nm.2861 .
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. et al. Členové rodiny S100 a trypsinogeny jsou prediktory vzdálených metastáz a přežití u raného stadia nemalobuněčného karcinomu plic  //  Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2004. - srpen ( roč. 64 , č. 16 ). - S. 5564-5569 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . — PMID 15313892 .
  17. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100A7 a progrese rakoviny prsu  // Breast Cancer Res  . : deník. - 2004. - Sv. 6 , č. 4 . - S. 153-159 . - doi : 10.1186/bcr816 . — PMID 15217486 .
  18. ↑ Emberley ED, Murphy LC, proteiny Watson PH S100 a jejich vliv na dráhy pro přežití u rakoviny   // Biochem . Buněčný biol. : deník. - 2004. - srpen ( roč. 82 , č. 4 ). - S. 508-515 . - doi : 10.1139/o04-052 . — PMID 15284904 .
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. a kol. Inhibice S100B obnovuje hladiny p53 v buňkách primárního maligního melanomu  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 2004. - srpen ( roč. 279 , č. 32 ). - S. 34071-34077 . - doi : 10.1074/jbc.M405419200 . — PMID 15178678 .
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann CW, Fritz G. Proteiny S100 u myši a člověka: od evoluce k funkci a patologii (včetně aktualizace nomenklatury  )  // Biochem. Biophys. Res. komunální. : deník. - 2004. - říjen ( roč. 322 , č. 4 ). - S. 1111-1122 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . — PMID 15336958 .
  21. ↑ 1 2 Russo MV, McGavern DB Imunitní sledování CNS po infekci a poranění  // Trends Immunol  . : deník. - 2015. - Sv. 36 , č. 10 . - S. 637-650 . - doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . — PMID 26431941 .
  22. ↑ Zeh HJ, Lotze MT Addicted to death: invazivní rakovina a imunitní odpověď na neplánovanou buněčnou smrt  //  J. Immunother. : deník. - 2005. - Sv. 28 , č. 1 . - str. 1-9 . - doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . — PMID 15614039 .
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. Nová éra pro slizniční žírné buňky: jejich role při zánětu, alergických imunitních reakcích a vývoji adjuvans  (anglicky)  // Exp. Mol. Med.  : deník. - 2014. - Sv. 46 . —P.e83 . _ - doi : 10.1038/emm.2014.7 . — PMID 24626169 .
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T., et al. Extracelulární ATP zprostředkovává střevní zánět závislý na žírných buňkách prostřednictvím purinoceptorů P2X7  (anglicky)  // Nature Communications  : journal. - Nature Publishing Group , 2012. - Sv. 3 . - str. 1034 . - doi : 10.1038/ncomms2023 . — PMID 22948816 .
  25. ↑ Shi Y., Evans JE et al. Molekulární identifikace nebezpečného signálu, který upozorňuje imunitní systém na umírající buňky  (anglicky)  // Nature : journal. - 2003. - Sv. 425 , č.p. 6957 . - S. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Odkazy