Pyrimidinový dimer

Pyrimidinový dimer  je defekt DNA vzniklý v důsledku vytvoření kovalentní vazby mezi dvěma sousedními pyrimidinovými bázemi (thymin nebo cytosin) působením ultrafialových paprsků [1] [2] . Ultrafialové paprsky způsobují v tomto místě přerušení dvojné vazby a vznik kovalentní vazby mezi dvěma nukleotidy [3] . Tvorba dimeru vede k narušení transkripce DNA v této oblasti a výskytu mutací. Tvorba dimerů je hlavní příčinou melanomu u lidí.

Typy dimerů

Reakce poskytuje buď cyklobutanový dimer nebo pyrimidin-(6,4)-pyrimidinové fotoprodukty. Základem cyklobutanového dimeru je čtyřuhlíkový kruh, který se vyskytuje v místě přerušení dvou dvojných vazeb sousedních pyrimidinových bází [4] [5] [6] . 6,4-fotoprodukty tvoří v průměru třetinu počtu cyklobutanových dimerů, ale jsou více mutagenní [7] .

Oprava cyklobutanových dimerů se provádí DNA fotolyázou [8] .

Mutageneze

Pyrimidinové dimery často způsobují mutace během replikace DNA, opravy nebo transkripce u prokaryot i eukaryot. Mutace mohou způsobovat jak thyminové, tak cytosinové dimery a thymin-cytosinové dimery. Dimery cytosinu vedou k mutacím častěji než dimery thyminu a horká místa ultrafialové mutageneze se nejčastěji shodují s dimery thymin-cytosin, ale mohou to být i dimery cytosinu [9] . Mechanismy vzniku mutací způsobených pyrimidinovými dimery byly vyvinuty v rámci polymerázových a polymerázově-tautomerních modelů ultrafialové mutageneze. V polymerázovém modelu se předpokládá, že jedinou příčinou mutageneze jsou náhodné chyby DNA polymeráz, enzymů, které vkládají báze opačně než templátové báze [10] . Polymerázovo-tautomerní model ultrafialové mutageneze je založen na skutečnosti, že tvorba dimerů může změnit tautomerní stav jejich základních bází [11] . Ukázalo se, že některé ze vzácných tautomerních stavů mohou vést k mutacím substituce cílové báze v procesech replikace nebo opravy [12] . Existují modely založené na deaminaci cytosinu. Dimery obsahující cytosin jsou náchylné k deaminaci, včetně nahrazení cytosinu thyminem [13] .

Oprava DNA

Pyrimidinové dimery způsobují lokální konformační poruchy ve struktuře DNA, což umožňuje opravným enzymům rozpoznat defekt [14] . U většiny organismů (s výjimkou placentárních savců, mezi které patří i člověk), mohou být obnoveny díky fotoreaktivaci [15] . Fotoreaktivace  je proces, při kterém enzym DNA fotolyáza přímo redukuje dimer prostřednictvím fotochemické reakce. Defekty DNA jsou detekovány tímto enzymem, načež v důsledku absorpce světelného kvanta o vlnové délce větší než 300 nm dojde k přerušení kovalentní vazby mezi bázemi a obnovení řetězce DNA do původního stavu [16] .

Nejuniverzálnější proces opravy poškození DNA je spojen s excizí defektních a blízkých nukleotidů a obnovou komplementárního řetězce [16] .

Xeroderma pigmentosa  je lidské genetické onemocnění způsobené špatnou funkcí procesu opravy fotodimerů a je charakterizováno změnou barvy kůže a výskytem nádorů při ultrafialovém ozáření. Neopravené dimery mohou také vést k melanomu [17] .

Poznámky

  1. ↑ David S. Goodsell. The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidine Dimers  (anglicky)  // The Oncologist: journal. - 2001. - Sv. 6 , č. 3 . - str. 298-299 . - doi : 10.1634/theonkolog.6-3-298 . — PMID 11423677 .
  2. ↑ E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz a T. Ellenberger. Oprava a mutageneze DNA  (neopr.) . Washington: A.S.M. Press, 2006. - S.  1118 . — ISBN 978-1555813192 .
  3. ↑ S.E. Whitmore, C.S. Potten, C.A. Chadwick, P.T. Strickland, W.L. Morison. Vliv fotoreaktivačního světla na změny způsobené UV zářením v lidské kůži  (anglicky)  // Photodermatol. Photoimmunol. photomed. : deník. - 2001. - Sv. 17 , č. 5 . - str. 213-217 . - doi : 10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x . — PMID 11555330 . .
  4. ↑ R. B. Setlow. Pyrimidinové dimery cyklobutanového typu v polynukleotidech  (anglicky)  // Science : journal. - 1966. - Sv. 153 , č.p. 3734 . - str. 379-386 . - doi : 10.1126/science.153.3734.379 .
  5. ↑ Odborné posudky v molekulární medicíně. Struktura hlavních UV-indukovaných fotoproduktů v DNA. (nedostupný odkaz) . Cambridge University Press (2. prosince 2002). Archivováno z originálu 21. března 2005. 
  6. ↑ Christopher Mathews a K.E. Van Holde. Biochemie  (neopr.) . — 2. - Benjamin Cummings Publication, 1990. - S. 1168. - ISBN 978-0805350159 .
  7. ↑ Van Holde, K.E.; Mathews, Christopher K. Biochemistry  (neopr.) . — Menlo Park, Kalifornie: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. - ISBN 0-8053-5015-2 .
  8. ↑ Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri a Joan B. Broderick. Charakterizace aktivní spórové fotoproduktové lyázy, enzymu pro opravu DNA v superrodině radikálů S-adenosylmethioninů  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2006. - Sv. 281 , č.p. 36 . - S. 25994-26003 . - doi : 10.1074/jbc.M603931200 . — PMID 16829680 .
  9. ↑ Parris CN, Levy DD, Jessee J., Seidman MM Proximální a distální účinky kontextu sekvence na ultrafialové mutační hotspoty v kyvadlovém vektoru replikovaném v buňkách xerodermy // J. Mol. Biol. - 1994. - 236. - S. 491-502.
  10. ↑ Pham P., Bertram J. G, O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF Model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - S. 366-370.
  11. ↑ Grebneva HA Povaha a možné mechanismy vzniku potenciálních mutací vznikajících při vzniku thyminových dimerů po ozáření dvouvláknové DNA ultrafialovým světlem // J. Mol. Struktura. - 2003. - 645. - S. 133-143.
  12. ↑ Grebneva HA Jeden z mechanismů tvorby cílených substitučních mutací při SOS-replikaci dvouvláknové DNA obsahující cis-syn cyklobutan thyminové dimery // Environ. Mol. Mutagen. - 2006. - 47. - S. 733-745.
  13. ↑ JH Choi, A. Besaratinia, D.H. Lee, C.S. Lee, G.P. Pfeifer.  Role DNA polymerázy iota v UV mutačních spektrech  // Mutation Research : deník. - Elsevier , 2006. - Sv. 599 , č.p. 1-2 . - str. 58-65 . - doi : 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003 . — PMID 16472831 .
  14. ↑ Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) "Konformační změny v oligonukleotidovém duplexu d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) vyvolané tvorbou cis-syn thyminového dimeru". European Journal of Biochemistry 162, 31-43
  15. ↑ Essen LO, Klar T. (2006). Světlem řízená oprava DNA fotolyázami. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
  16. ↑ 1 2 Friedberg, Errol C. (23. ledna 2003) "DNA Damage and Repair". Nature 421, 436-439. doi:10.1038/nature01408
  17. ↑ Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) "Biologické důsledky cyklobutanových pyrimidinových dimerů". Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101-104

Odkazy