Bloomův syndrom

Bloomův syndrom

Struktura komplexu Bloomův syndrom helikázy (BLM) s DNA (PDB ID: 4CGZ).
MKN-10 Q 82,8
MKB-10-KM Q82.2
MKN-9 757,39
MKB-9-KM 757,39 [1]
OMIM 210900
NemociDB 1505
eMedicine derm/54 
Pletivo D001816
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Bloomův syndrom nebo Bloom-Torre-Machaikik syndrom  je vzácné autozomálně recesivní onemocnění charakterizované malým vzrůstem a predispozicí k rakovině [2] [3] [4] [5] . Buňky pacientů s Bloomovým syndromem vykazují silnou genomovou nestabilitu, zejména častou homologní rekombinaci. Nemoc byla objevena a poprvé popsána americkým dermatologem Dr. Davidem Bloomem v roce 1954 [6] .

Popis

Bloomův syndrom je typem progeroidního syndromu a vykazuje řadu znaků charakteristických pro tuto skupinu onemocnění: nízký vzrůst a časně se vyvíjející vyrážku na oblastech kůže, které přicházejí do styku se slunečním zářením. Kožní vyrážka je erytematózní , sklerodermie a rozšířená. S kožními lézemi v nose a tvářích má vyrážka motýlovitý tvar. Vyrážka se může objevit i na jiných površích, které přicházejí do kontaktu se slunečním zářením, jako je pokožka rukou. Mezi další klinické projevy patří: vysoký hlas; charakteristické rysy obličeje, jako je dlouhý, úzký obličej, mikrognatie a výrazný nos a uši; hypo- a hyperpigmentace kůže; sklerodermie , která se může objevit jak na kůži, tak v očích; střední imunodeficience spojená s nedostatkem určitých tříd imunoglobulinů, která vede ke zvýšenému riziku rozvoje zápalu plic a ušních infekcí; hypogonadismus .

Komplikace onemocnění mohou zahrnovat chronické plicní problémy, cukrovku a poruchy učení. Malý počet pacientů má mentální retardaci . Nejvýznamnější komplikací je zvýšené riziko vzniku rakoviny.

Bloomův syndrom sdílí některé fenotypy s Fanconiho anémií , která může vyplývat z překrývajících se funkcí mutantních proteinů spojených s těmito nemocemi [7] .

Spojení s rakovinou

Zvýšená míra mutací u Bloomova syndromu vede k vysokému riziku vzniku rakoviny u pacientů [8] . Predispozice k rakovině je charakterizována za prvé širokým spektrem typů rakoviny, včetně leukémií, lymfomů a karcinomů; za druhé, raný věk rozvoje nádoru ve srovnání s průměrným věkem u zdravé populace; za třetí, multiplicita [9] .

Protein Bloomova syndromu

Protein Bloomova syndromu je protein kódovaný genem BLM u lidí a není exprimován v přítomnosti Bloomova syndromu [10] .

Produkt genu BLM je spojen s podskupinou helikáz obsahujících DExH box a má jak DNA-stimulovanou ATPázovou aktivitu, tak ATP-dependentní DNA helikázovou aktivitu. Mutace, které způsobují Bloomův syndrom, mění nebo odstraňují motiv helikázy a mohou zcela odstranit aktivitu 3' → 5' helikázy. Normálně může tento protein působit jako supresor nesprávné homologní rekombinace [11] .

Interakce

Bylo prokázáno, že protein Bloomova syndromu interaguje s CHEK1 , [12] Replikační protein A1 , [13] [14] [15] Wernerův syndrom ATP-dependentní helikáza , [16] RAD51L3 , [17] Ataxia telangiectasia mutated , [18] [19] RAD51 , [20] XRCC2 , [17] Strukturně specifická endonukleáza chlopně 1 , [21] H2AFX , [12] TP53BP1 , [12] FANCM , [22] P53 , [12] [23] [24] [ 25] TOP3A , [13] [26] [27] [28] MLH1 [18] [27] [29] [30] a CHAF1A [31] .

Patofyziologie

U pacientů s Bloomovým syndromem je pozorována zvýšená frekvence výměn sesterských chromatid a v důsledku toho se zvyšuje šance na chromozomální zlomy a strukturální přestavby chromozomů [32] . Podrobnosti mechanismu spojujícího molekulární procesy, které zahrnují protein Bloomova syndromu a chromozomy, se studují.

Bloomův syndrom se dědí autozomálně recesivním způsobem. U dítěte s Bloomovým syndromem jsou oba rodiče asymptomatickými přenašeči mutace jedné alely genu BLM. Četnost přenašečů mutantního genu se liší v závislosti na populaci. Například mezi potomky aškenázských Židů je to 1/100. Syndrom se vyskytuje u obou pohlaví, avšak u žen jsou kožní léze méně závažné než u mužů, takže onemocnění nemusí být diagnostikováno jako Bloomův syndrom. V tuto chvíli neexistuje žádný spolehlivý důkaz, že se příznaky Bloomova syndromu mohou lišit v závislosti na typu mutace v genu BLM.

Diagnostika

Rodinám, které mohou mít nositele Bloomova syndromu, se doporučuje lékařské genetické poradenství a genetická analýza . Rodiny, ve kterých je stav přenašeče spolehlivě znám, mohou mít prospěch z prenatálního testování pomocí cytogenetických a molekulárně biologických metod. Bloomův syndrom je diagnostikován některým ze tří testů: přítomností tzv. výměnných chromatidových aberací (tetraradiálů) v kulturách krevních lymfocytů a/nebo zvýšenou hladinou sesterských chromatidových výměn v buňkách jakéhokoli typu a/nebo přítomnost mutace v genu BLM [33] .

Viz také

Odkazy

  1. ↑ Monarch Disease Ontology vydání 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ OMIM 210900
  3. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elstone, Dirk. Andrewsovy nemoci kůže : Klinická dermatologie  . — 10. - Saunders, 2005. - S. 575. - ISBN 0-7216-2921-0 .
  4. ↑ Karow, JK; Constantinou, A; Li, JL; West, SC; Hickson, ID Genový produkt Bloomova syndromu podporuje migraci větví  holliday junctions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2000. - Sv. 97 , č. 12 . - S. 6504-6508 . - doi : 10.1073/pnas.100448097 . — PMID 10823897 .
  5. ↑ Straughen, Je; Johnson, J; McLaren, D; Proytcheva, M; Ellis, N; Němec, J; Groden, J. Rychlá metoda pro detekci převládající aškenázské židovské mutace v genu Bloomova syndromu  // Human  Mutation : deník. - 1998. - Sv. 11 , č. 2 . - S. 175-178 . - doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<175::AID-HUMU11>3.0.CO;2-W . — PMID 9482582 .
  6. ↑ Bloom D. Vrozený teleangiektatický erytém připomínající lupus erythematodes u trpaslíků; pravděpodobně syndromová entita  (anglicky)  // AMA American journal of disease of children: journal. - 1954. - Sv. 88 , č. 6 . - str. 754-758 . — PMID 13206391 .
  7. ↑ Deans AJ, West SC FANCM spojuje poruchy genomu Bloomův syndrom a Fanconiho anémie   // Molekulární buňka : deník. - 2009. - prosinec ( roč. 36 , č. 6 ). - S. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 . Archivováno z originálu 11. prosince 2018.
  8. ↑ Amor-Guéret M. Bloomův syndrom, genomová nestabilita a rakovina: hypotéza podobná SOS   // Cancer Letters : deník. - 2006. - Sv. 236 , č.p. 1 . - str. 1-12 . - doi : 10.1016/j.canlet.2005.04.023 . — PMID 15950375 .
  9. ↑ Německý syndrom J. Blooma. XX. Prvních 100 rakovin  (neopr.)  // Cancer Genet Cytogenet. - 1997. - T. 93 , č. 1 . - S. 100-106 . - doi : 10.1016/S0165-4608(96)00336-6 . — PMID 9062585 .  (nedostupný odkaz)
  10. ↑ Karow JK, Chakraverty RK, Hickson ID Produkt genu pro Bloomův syndrom je 3'-5' DNA helikáza  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1998. - Leden ( roč. 272 , č. 49 ). - S. 30611-30614 . doi : 10.1074 / jbc.272.49.30611 . — PMID 9388193 .
  11. ↑ Bloomův syndrom . Genetika Home Reference . NIH. Získáno 19. března 2013. Archivováno z originálu dne 27. července 2016.
  12. ↑ 1 2 3 4 Sengupta, Sagar; Robles Ana I., Linke Steven P., Sinogeeva Natasha I., Zhang Ran, Pedeux Remy, Ward Irene M., Celeste Arkady, Nussenzweig André, Chen Junjie, Halazonetis Thanos D., Harris Curtis C. Funkční interakce mezi helikázou BLM a 53BP1 v dráze zprostředkované Chk1 během zástavy S-fáze  //  Journal of Cell Biology : deník. - Spojené státy americké, 2004. - Září ( vol. 166 , č. 6 ). - S. 801-813 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200405128 . — PMID 15364958 .
  13. ↑ 1 2 Brosh, RM; Li J L., Kenny M K., Karow J K., Cooper M P., Kureekattil RP., Hickson ID., Bohr V A. Replikační protein A fyzicky interaguje s proteinem Bloomova syndromu a stimuluje jeho helikázovou aktivitu  ( English)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 2000. - Srpen ( sv. 275 , č. 31 ). - S. 23500-23508 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M001557200 . — PMID 10825162 .
  14. ↑ Opresko, Patricia L; von Kobbe Cayetano, Laine Jean-Philippe, Harrigan Jeanine, Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Telomer-binding protein TRF2 se váže na helikázy Wernerova a Bloomova syndromu a stimuluje je  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2002. - říjen ( sv. 277 , č. 43 ). - S. 41110-41119 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M205396200 . — PMID 12181313 .
  15. ↑ Moens, Peter B; Kolas Nadine K., Tarsounas Madalena, Marcon Edyta, Cohen Paula E., Spyropoulos Barbara. Časový průběh a chromozomální lokalizace proteinů souvisejících s rekombinací v meióze u myši jsou kompatibilní s modely, které dokážou vyřešit rané interakce DNA-DNA bez reciproční rekombinace  //  Journal of Cell Science : deník. — Anglie: Společnost biologů, 2002. - Duben ( roč. 115 , č. Pt 8 ). - S. 1611-1622 . — ISSN 0021-9533 . — PMID 11950880 .
  16. ↑ von Kobbe, Cayetano; Karmakar Parimal, Dawut Lale, Opresko Patricia, Zeng Xianmin, Brosh Robert M., Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Kolokalizace, fyzická a funkční interakce mezi proteiny Wernerova a Bloomova syndromu  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal . - Spojené státy americké, 2002. - Červen ( sv. 277 , č. 24 ). - S. 22035-22044 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M200914200 . — PMID 11919194 .
  17. ↑ 1 2 Braybrooke, Jeremy P; Li Ji-Liang, Wu Leonard, Caple Fiona, Benson Fiona E., Hickson Ian D. Funkční interakce mezi helikázou Bloomova syndromu a paralogem RAD51, RAD51L3 (RAD51D  )  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2003. - Listopad ( sv. 278 , č. 48 ). - S. 48357-48366 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M308838200 . — PMID 12975363 .
  18. ↑ 12 Wang , Y; Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S J., Qin J. BASC, superkomplex proteinů asociovaných s BRCA1 zapojených do rozpoznávání a opravy aberantních struktur DNA   //  :& DevelopmentGenes - SPOJENÉ STÁTY, 2000. - Duben ( sv. 14 , č. 8 ). - S. 927-939 . — ISSN 0890-9369 . — PMID 10783165 .
  19. ↑ Beamish, Heather; Kedar Padmini, Kaneko Hideo, Chen Philip, Fukao Toshiyuki, Peng Cheng, Beresten Sergei, Gueven Nuri, Purdie David, Lees-Miller Susan, Ellis Nathan, Kondo Naomi, Lavin Martin F. Funkční spojení mezi defektem BLM u Bloomova syndromu a ataxií -telangiectasia-mutated protein, ATM  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2002. - Srpen ( sv. 277 , č. 34 ). - S. 30515-30523 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M203801200 . — PMID 12034743 .
  20. ↑ Wu, L; Davies S L., Levitt N C., Hickson ID. Potenciální úloha helikázy BLM při rekombinační opravě prostřednictvím konzervované interakce s RAD51  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2001. - Červen ( sv. 276 , č. 22 ). - S. 19375-19381 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009471200 . — PMID 11278509 .
  21. ↑ Sharma, Sudha; Sommers Joshua A., Wu Leonard, Bohr Vilhelm A., Hickson Ian D., Brosh Robert M. Stimulace endonukleázy chlopně-1 proteinem Bloomova syndromu  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2004. - březen ( vol. 279 , č. 11 ). - S. 9847-9856 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M309898200 . — PMID 14688284 .
  22. ↑ Děkan, Ondřej; Stephen West. FANCM spojuje poruchy nestability genomu Bloomův syndrom a Fanconiho anémii   // Molekulární buňka : deník. - 2009. - 24. prosince ( roč. 36 , č. 6 ). - S. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 .
  23. ↑ Wang, XW; Tseng A., Ellis N A., Spillare E A., Linke SP., Robles A I., Seker H., Yang Q., Hu P., Beresten S., Bemmels N A., Garfield S., Harris C C. Funkční interakce p53 a BLM DNA helikázy v apoptóze  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2001. - Srpen ( sv. 276 , č. 35 ). - S. 32948-32955 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M103298200 . — PMID 11399766 .
  24. ↑ Garkavtsev, IV; Kley N., Grigorian I A., Gudkov AV. Protein Bloomova syndromu interaguje a spolupracuje s p53 při regulaci transkripce a řízení růstu buněk  (anglicky)  // Oncogene : deník. - Anglie, 2001. - prosinec ( sv. 20 , č. 57 ). - S. 8276-8280 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205120 . — PMID 11781842 .
  25. ↑ Jang, Čchin; Zhang Ran, Wang Xin Wei, Spillare Elisa A., Linke Steven P., Subramanian Deepa, Griffith Jack D., Li Ji Liang, Hickson Ian D., Shen Jiang Cheng, Loeb Lawrence A., Mazur Sharlyn J., Appella Ettore , Brosh Robert M., Karmakar Parimal, Bohr Vilhelm A., Harris Curtis C. Zpracování Hollidayových spojení pomocí helikáz BLM a WRN je regulováno p53  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2002. - Srpen ( sv. 277 , č. 35 ). - S. 31980-31987 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M204111200 . — PMID 12080066 .
  26. ↑ Wu, L; Davies S L., North PS., Goulaouic H., Riou J F., Turley H., Gatter K C., Hickson ID. Genový produkt Bloomova syndromu interaguje s topoizomerázou III  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - SPOJENÉ STÁTY, 2000. - Březen ( sv. 275 , č. 13 ). - S. 9636-9644 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.275.13.9636 . — PMID 10734115 .
  27. ↑ 12 Freire , R; d'Adda Di Fagagna F., Wu L., Pedrazzi G., Stagljar I., Hickson ID., Jackson S P. Štěpení produktu genu Bloomova syndromu během apoptózy kaspázou-3 má za následek zhoršenou interakci s topoizomerázou IIIα  (eng.)  // Nucleic Acids Research : deník. — Anglie, 2001. — Srpen ( sv. 29 , č. 15 ). - S. 3172-3180 . doi : 10.1093 / nar/29.15.3172 . — PMID 11470874 .
  28. ↑ Hu, P; Beresten S F., van Brabant A J., Ye T Z., Pandolfi PP., Johnson F B., Guarente L., Ellis N A. Evidence for BLM and Topoisomerase IIIalpha interakce in genomic stability  (anglicky)  // Human Molekulární genetika : deník. — Anglie: Oxford University Press , 2001. — Červen ( sv. 10 , č. 12 ). - S. 1287-1298 . — ISSN 0964-6906 . - doi : 10.1093/hmg/10.12.1287 . — PMID 11406610 .
  29. ↑ Langland, G; Kordich J., Creaney J., Goss K H., Lillard-Wetherell K., Bebenek K., Kunkel T A., Groden J. Protein Bloomova syndromu (BLM) interaguje s MLH1, ale není vyžadován pro opravu neshody DNA  ( English)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - Spojené státy americké, 2001. - Srpen ( sv. 276 , č. 32 ). - S. 30031-30035 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009664200 . — PMID 11325959 .
  30. ↑ Pedrazzi, G; Perrera C., Blaser H., Kuster P., Marra G., Davies S L., Ryu G H., Freire R., Hickson ID., Jiricny J., Staglijar I. Přímá asociace genového produktu Bloomova syndromu s lidský protein pro opravu chybného párování MLH1  // Výzkum  nukleových kyselin : deník. - Anglie, 2001. - Listopad ( vol. 29 , č. 21 ). - str. 4378-4386 . doi : 10.1093 / nar/29.21.4378 . — PMID 11691925 .
  31. ↑ Jiao, Renjie; Bachrati Csanád Z., Pedrazzi Graziella, Kuster Patrick, Petkovic Maja, Li Ji-Liang, Egli Dieter, Hickson Ian D., Staglijar Igor. Fyzikální a funkční interakce mezi produktem genu Bloomova syndromu a největší podjednotkou faktoru sestavování chromatinu 1  //  Molekulární a buněčná biologie : deník. - Spojené státy americké, 2004. - Červen ( vol. 24 , č. 11 ). - str. 4710-4719 . — ISSN 0270-7306 . - doi : 10.1128/MCB.24.11.4710-4719.2004 . — PMID 15143166 .
  32. ↑ German J, Schonberg S, Louie a Chaganti R S. Bloomův syndrom. IV. Výměny sesterských chromatid v lymfocytech. Am J Hum Genet. 1977; 29(3): 248-255. PMID 868871
  33. ↑ Sanz, M.M.; Němec, J; Pagon, R.A.; Adam, poslanec; Bird, T.D.; Dolan, C. R.; Fong, ČT; Stephens, K. Bloomův syndrom  (neopr.) / GeneReviews™ [Internet] Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al. - Seattle, 1993. - PMID 20301572 . Archivováno z originálu 16. září 2013.

Poznámky