Fenoptóza je hypotéza programované smrti předložená v 80. letech 19. století Augustem Weismannem [1] [2] . Podle této hypotézy se předpokládá, že přirozeným výběrem vznikl mechanismus k vyloučení starých opotřebovaných jedinců, aby se uvolnil životní prostor a zdroje pro mladší generace [3] .
Přednáška A. Weismanna na univerzitě ve Freiburgu v roce 1881 byla prvním pokusem vysvětlit fenomén stárnutí a „přirozené smrti“ mnohobuněčných organismů v rámci teorie přirozeného výběru a buněčné teorie .
V dnešní době je hypotéza programované smrti známá jako „fenoptóza“ [4] . Tento termín navrhl akademik V. P. Skulachev [5] analogicky s apoptózou , fenoménem programované buněčné smrti. Někdy je fenoptóza také nazývána hypotézou nebo teorií fenoptózy V. P. Skulachevem, ačkoli ji nepředložil.
Diskuse o prioritě předložení hypotézy fenoptózy však dosud nebyla zastavena. Existuje názor, že hypotézu fenoptózy předložil Alfred Russel Wallace , který je spoluautorem teorie evoluční selekce a 12–15 let před A. Weismanem navrhl adaptivní význam stárnutí v evoluci. To znamená, že stárnutí a smrt ze stárnutí lze naprogramovat: „Rodiče, kteří zplodili dostatečný počet potomků, se stávají pro tyto potomky překážkou a soutěží s nimi o potravu. Přirozený výběr vyřazuje rodiče a v mnoha případech upřednostňuje ty rasy, jejichž členové umírají téměř okamžitě poté, co zplodí potomstvo. (Albert Russell Wallace, ze stručného, nepublikovaného sdělení z poloviny 60. a počátku 70. let 19. století [6] ). Že k takové skutečnosti došlo, dokládá poznámka pod čarou editora Paultona v jednom vydání Weismannových prací z roku 1891 na s. 23-24, na které se obvykle odvolávají zastánci uznání Alfreda Russela Wallace jako autora hypotézy o fenoptóze [6 ] [6] [7]
Zdá se, že pokusy Alexise Carrela na pěstování buněk izolovaných z těla v tkáňové kultuře vyvrátily předpoklad A. Weismana o „úmrtnosti“ somatických buněk. A. Carrel izoloval kousek myokardu z kuřecího srdce, umístil jej do živného média a inkuboval v termostatu. O několik dní později se podél periferie části myokardu objevila vrstva dělicích se fibroblastů. Kousek tkáně byl rozdělen na dvě stejné části, které byly transplantovány do nových skleněných nádob a inkubace pokračovala. Subkultury mohly pokračovat po dlouhou dobu (měsíce a roky) a během všech těchto pasáží se fibroblasty dále dělily.
Do roku 1961 se věřilo, že postulát A. Weismanna byl vyvrácen. Leonard Hayflick a P. Moorhead však provedli experimenty s kultivací lidských embryonálních fibroblastů. Tito výzkumníci umístili jednotlivé buňky do živného média a ne do jediného kousku tkáně, jak to udělal A. Carrel. V kultuře začalo dělení fibroblastů, a když buněčná vrstva dosáhla určité velikosti, byla rozdělena na polovinu, buňky byly disociovány a přeneseny do nové nádoby. Takové pasáže pokračovaly, dokud neustalo buněčné dělení, k čemuž došlo v průměru po 50 děleních. Dělení buněk se zastavilo a buňky po určité době odumřely. Tyto experimenty byly opakovaně potvrzeny jinými výzkumníky. Samotná skutečnost opakovaného potvrzení tohoto fenoménu iniciovala další přehodnocení teoretického dědictví A. Weismana. Kritický počet dělení somatických buněk se nazýval „Hayflickův limit“, který se ukázal být odlišný pro somatické buňky různých druhů obratlovců a koreloval s jejich délkou života.
Olovnikov A. M. v roce 1971 předložil hypotézu marginotomie, aby vysvětlil fenomén Hayflickovy limity [8] . Podle této hypotézy je Hayflickův limit vysvětlen skutečností, že u eukaryot jsou při každém buněčném dělení chromozomy mírně zkráceny. Chromozomy mají speciální koncové úseky – telomery, které se po každém zdvojení chromozomů o něco zkrátí a v určitém okamžiku se zkrátí natolik, že se buňka již nemůže dělit a postupně ztrácí svou životaschopnost v průběhu času.
A. M. Olovnikov navrhl, že „nestárnutí“ bakterií je způsobeno kruhovou formou DNA a telomerické sekvence v kmenových a rakovinných buňkách jsou chráněny díky jejich neustálému prodlužování při každém buněčném dělení enzymem telomerasou .
Významná část teoretického vývoje A. M. Olovnikova je věnována fenoménům stárnutí a ontogeneze . Pokusil se vysvětlit ve světle své hypotézy fenomény stárnutí, karcinogeneze a imunitních reakcí.
V roce 1998 byl experimentálně potvrzen závěr o telomerickém mechanismu pro omezení počtu buněčných dělení. Hayflickův limit je překonán aktivací telomerázy [9] .
Rychlý pokrok poznání v oblasti buněčné a molekulární biologie vedl k tomu, že v 90. letech 20. století a v prvním desetiletí 21. století bylo jasné, že tělo jakéhokoli druhu Metazoa se skládá ze dvou buněčných bazénů: kmenových buňky , které nemají vnitřní příčinu stárnutí a zbytek specializované buňky soma s omezeným regeneračním potenciálem a podléhající buněčnému stárnutí jak působením telomero-telomerázového mechanismu, tak i ze stochastických příčin. Takto staré a nedělící se buňky jsou eliminovány z těla apoptózou . Zásoba kmenových buněk je doplňována symetrickou mitózou kmenových buněk a zásoba somatických buněk je doplňována asymetrickou mitózou stejných kmenových buněk . Ukázalo se také, že mnohobuněčný organismus se potřebuje zbavit poškozených buněk, které, pokud přežijí, mohou dát vzniknout klonu buněk s narušenými vlastnostmi a funkcemi, které mohou hrozit s nepředvídatelnými následky (např. vznik zhoubného nádoru). nádor). Proto je destrukce apoptózou buněk, které dosáhly Hayflickovy hranice, pouze zvláštním případem zachování morfologické a funkční homeostázy těla. Jinými slovy, genetická kontrola délky života buňky, založená na kontrole počtu jejích mitóz, je pouze jedním z mechanismů, které umožňují vyloučit z buněčné populace dlouhověké buňky, které během své existence (mnoho desetiletí u lidí) se může podařit v důsledku sumačních molekulárních a metabolických chyb získat známky škodlivé pro existenci organismu.
Během sledovaného období věda rozpoznala existenci potenciálně nesmrtelných a prokázala zanedbatelné stárnutí . To znamená, že stárnutí není povinným atributem existence mnohobuněčných organismů, protože mnoho druhů se bez něj velmi dobře obejde [10] . Je dobře známo, že senescentní a nesenescentní formy mají stejné buněčné mechanismy, včetně telomero-telomerázového mechanismu stárnutí buněk a apoptózy . V tomto případě je vhodný citát L. Hayflicka: "... nevěřím, že stárnutí a smrt lidí nastává v důsledku zastavení jejich buněčného dělení . "
Ukázalo se tedy, že postulát A. Weismana : - stárnutí těla je dáno tím, že v somatických buňkách " ...schopnost růstu dělením není věčná, ale omezená " platí pouze pro bazén somatických specializovaných buněk. Zda ale genetická kontrola počtu mitóz somatických specializovaných buněk hraje alespoň nějakou roli ve stárnutí celého organismu , je otevřená a řečnická otázka.
A. M. Olovnikov 8. července 2007 v hotelu Pribaltiyskaya v Petrohradě, kde se v té době konal VI. Evropský kongres Mezinárodní asociace gerontologie a geriatrie, veřejně opustil telomerickou teorii stárnutí [11] .
Hlavní argument proti hypotéze fenoptózy byl poprvé uveden v intoxikační hypotéze stárnutí II Mechnikov [12] [13] : - myšlenka takzvaného "evolučního stínu".
S pracemi Meadowera [14] , Williamse [15] a Hamiltona [16] věnovanými tzv. pleiotropním genům dostaly myšlenky I. I. Mečnikova o „evolučním stínu“ druhý život.
Williams [15] shrnul argumenty proti myšlence programované smrti: - v přírodě téměř všechna zvířata umírají v relativně mladém věku z náhodných příčin. Jinými slovy, pokud existuje mechanismus programované smrti, pak nemůže určit délku života naprosté většiny jedinců v populaci; hledání mechanismu programované smrti bylo neúspěšné; je těžké si představit, jak by takové znamení (program smrti) mohlo vzniknout v procesu přirozeného výběru. Proto známí gerontologové, například manželé L. A. a N. S. Gavrilovs [17] , myšlenky A. Weismana , že stárnutí a smrt jsou „něco druhotného, co vzniklo v procesu adaptace“ (hypotéza programované smrti), se neříkají nic jiného jako "zesnulí".
Moderním odpůrcem hypotézy o fenoptóze je slavný gerontolog Thomas Kirkwood, který v letech 2002-2004 navrhl uznat jako prokázanou skutečnost, že tato hypotéza A. Weismanna je „chybným úhlem pohledu“ [18] . Kirkwood ve prospěch svého závěru uvedl dva argumenty. Za prvé, stárnutí nemůže významně přispět k celkové úmrtnosti v přirozených populacích, protože většina zvířat umírá v relativně mladém věku. Za druhé, „jakýkoli mutant, u kterého je proces stárnutí inaktivován, bude mít prospěch a mutantní fenotyp se rozšíří v populaci.
Zastáncem a aktivním popularizátorem hypotézy o fenoptóze Augusta Weismanna je Theodor Goldschmidt. V zemích bývalého SSSR tuto hypotézu podporují a rozvíjejí: - Akademik V. P. Skulachev , A. V. Makrushin , Yu. A. Labas, A. G. Bojko, V. V. Zjuganov .
Evoluční myšlenky Augusta Weismanna o programovaném stárnutí zatím nezískaly širokou podporu, i když jedna z jeho myšlenek, omezený proliferační potenciál somatických buněk, získala plné potvrzení pro skupinu specializovaných buněk. Proto dnes hypotéza fenoptózy (programované smrti) není dominantní. Řada přívrženců myšlenek Augusta Weismanna se domnívá, že současný stav lze vysvětlit tím, že jeho hypotéza nemá dostatek argumentů, faktů a interpretací známých jevů a je třeba ji „modernizovat“. Dodnes jsou známy pouze dva pokusy Augusta Weismanna o „modernizaci“ hypotézy fenoptózy (programované smrti) . Jedna patří akademikovi Ruské akademie věd V.P. Skulačovovi ( Moskevská státní univerzita , Moskva ), druhá patří ukrajinskému teoretikovi v oboru biologie stárnutí Alexeji Bojkovi ( Oděská univerzita ).
Modernizovaná verze hypotézy fenoptózy (programované smrti) od Augusta Weismana od akademika Ruské akademie věd V.P. Skulačeva , kterou autor rozvíjel od 90. let minulého století, naznačuje širší chápání pojmu „programovaná smrt“ :
„Zdá se zřejmé, že masivní apoptóza v životně důležitých orgánech by měla vést ke smrti celého organismu. Na první pohled je třeba tuto událost považovat za letální patologii, která má pro populaci pouze negativní význam. Věc však není tak jednoznačná, je-li daný organismus členem rodiny nebo společenství jiných jedinců. Pak si lze představit situaci, kdy altruistická smrt jedince prospěje skupině jedinců, kteří pokračovali ve své životní cestě. Taková skupinová adaptace by mohla přispět k adaptaci populace na měnící se podmínky prostředí. V tomto případě by řetězec událostí mitoptóza → apoptóza → organoptóza mohl být v zásadě doplněn ještě o jednu fázi, a to o programovanou smrt jedince. Jev tohoto druhu se navrhuje nazývat fenoptóza. Fenoptózu lze definovat jako způsob, jak vyčistit společenství organismů od škodlivých nebo jednoduše nadbytečných jedinců zapnutím programu vlastní smrti.
Argument o „altruistické smrti jednotlivce ve prospěch skupiny jednotlivců, kteří pokračovali ve své životní cestě“, z hlediska evoluční genetiky neobstojí. Toto je typický argument skupinového výběru, podobný legendám o lumících páchajících sebevraždu „pro dobro druhu“; ve většině reálných biologických situací takový skupinový výběr nefunguje. Je totiž nemožné vysvětlit, proč by vzácný sobecký genotyp, který odmítá dobrovolně zemřít „pro dobro druhu“, nezískal selektivní výhodu a nenapadl tak hypotetickou populaci altruistických jedinců praktikujících „fenoptozu“. Aby byl takový radikální altruismus evolučně stabilní strategií, natož jedinou evolučně stabilní strategií, musí být splněny velmi zvláštní podmínky.
Verze V.P.Skulačeva předpokládá programovanou smrt nejen z příčin stárnutí, ale i v dalších případech, kdy jedinec představuje hrozbu pro populaci jako celek: infekční choroby, nebezpečné genomové mutace (funkce antimonster) atd. Smrt ze stárnutí je považována pouze za zvláštní případ fenoptózy.
V. P. Skulačev postuluje, že se vyvinula řada mechanismů rychlé a pomalé fenoptózy: sepse, karcinogeneze, infarkt atd., přičemž hlavní roli v pomalé fenoptóze (stárnutí celého organismu) má buněčný mechanismus apoptózy.
Myšlenky V. P. Skulacheva o fenoptóze jsou citovány téměř v každém více či méně úplném přehledu věnovanému konkrétnímu problému gerontologie (ale zpravidla jako příklad radikálně špatné myšlenky). Tyto myšlenky však nemají plnohodnotnou důkazní základnu.
Prakticky všechny teze kritiky oponentů shrnuje recenze A. G. Bojka [19] :
„Koncept fenoptózy od V. P. Skulačeva je spekulativní abstrakcí založená na falešných premisách, protože naznačuje, že fenoptóza je způsobena apoptózou v hypotetickém řetězci událostí: mitoptóza – apoptóza – organoptóza – fenoptóza [20] . Proti tomu stojí fakt, že mozek dospělých savců má překvapivě nízkou úroveň apoptózy, a proto se zásoba neuronů během jejich života nevýznamně zmenšuje [21] . Jinými slovy, je jasné, že škodlivé projevy apoptózy související s věkem u savců nejsou příčinou stárnutí, ale důsledkem postmitoticity mozku. Boj proti apoptóze proto nemůže vést k výraznému průlomu v oblasti prodloužení délky lidského života.“ [20] [22] [23] . Člověk má dojem, že fakta zmiňovaná V.P. Skulačovem jsou jediné povahy, jsou často značně kontroverzní a lze je interpretovat různě v závislosti na přesvědčení výzkumníka [22] .
V.P. Skulačov se v posledních letech pokusil experimentálně dokázat své myšlenky, tedy snížit intenzitu apoptózy na prakticky „bezpečnou“ úroveň. Byl syntetizován kationtový antioxidant SkQ (skulachevův ion), který umožňuje 1000násobné zvýšení antioxidační rezervy mitochondrií – která se hromadí v elektrickém poli uvnitř mitochondrií. V.P. Skulachev nazval své experimenty „revolucí v gerontologii“ na základě skutečnosti, že „pokud se naše hypotézy potvrdí, pak bude člověk žít 10krát déle - až 800 let [24] “. Před a během experimentů V.P. Skulačova řada výzkumníků a veřejných aktivistů, kteří obhajují prodloužení lidského života, učinila řadu předpovědí pro výsledky diskutovaných experimentů.
Málo známá verze hypotézy o fenoptóze (programované smrti) od Augusta Weismana z A. G. Bojka, vyvíjená od 90. let 20. století , ale nakonec formulovaná v roce 2010 [25] . (Je třeba poznamenat, že řada postulátů této verze byla publikována mnohem dříve [19] [26] [27] [28] [29] [30] a byla široce diskutována ve vědeckých [31] [32] [33 ] [34] [35] [36] a populárně vědecký tisk [37] [38] [39] ). Tato verze je konzervativní: - žádný z postulátů A. Weismana není odmítán ani měněn a je autorem nazýván "třetím konceptem stárnutí" vedle dvou existujících:
Stárnutí v rámci tohoto konceptu je považováno za "stochastickou realizaci genetického programu stárnutí" [25] ".
Jinými slovy, pokud je v určité fázi ontogeneze geneticky naprogramováno tak, aby vyřadilo opravný mechanismus z činnosti tak či onak nebo se objevily překážky buněčného obratu, pak je to programování fenoménu stárnutí. Přednostně je naprogramován úplný nebo částečný postmitotický design organismu, což je faktor, který zajišťuje přenos efektů buněčného stárnutí specializovaných buněk vlivem stochastických faktorů do fyziologického stavu organismu, v závislosti na věku snižuje tzv. vitální potenciál organismu a v konečném důsledku zvyšuje pravděpodobnost úmrtí s věkem. Proto je stárnutí stochastickou realizací genetického sebevražedného programu.
Argumentace konceptu je založena na evoluční analýze fenoménu stárnutí, kterou provedl A. G. Boiko společně se školou Yu.A. Labase [29] [29] [30] .
Ve skutečnosti je „třetí koncept gerontologie“ dobrým odůvodněním postulátu Augusta Weismanna – „stárnutí těla je dáno tím, že v somatických buňkách ... schopnost růstu dělením není věčná, ale omezené“ v rámci databáze moderní biologie. Ve světle „třetího konceptu gerontologie“ je také zřejmé, že volné radikály a další buněčné procesy u jedinců potenciálně nesmrtelných druhů nebrání jejich věčnému mládí, zatímco u stárnoucích forem se na jejich stárnutí aktivně podílejí.
Skupina Alexeje Bojka se zřejmě stejně jako akademik V. P. Skulačev pokouší experimentálně dokázat své myšlenky. V roce 2009 publikoval A. G. Boyko zdůvodnění projektu geroprotektivní RNA [40] .