CAF-1

CAF-1 (chromatin Assembly factor-1) je komplex sestávající ze tří podjednotek: Chaf1a (p150), Chaf1b (p60) a p50. Tento komplex přenáší histonový tetramer H3/H4 na replikující se DNA [1] [2] [3] . CAF-1 se podílí na tvorbě buněčné epigenetické paměti potřebné k udržení individuálních vlastností ( diferenciace ) somatických buněk .

CAF-1 je nezbytný pro prostorovou organizaci a epigenetické značení heterochromatinových domén v pluripotentních embryonálních kmenových buňkách [4] .

Potlačením aktivity CAF-1 nezbytné pro sestavení chromatinu mohou být embryonální kmenové buňky převedeny do stavu totipotence charakteristické pro raná embrya ve 2-buněčném stádiu [5] .

Volbou optimální úrovně CAF-1 a transkripčních faktorů je možné zvýšit efektivitu přeprogramování o několik řádů a zkrátit dobu přeprogramování v iPSC na pouhé 4 dny. Je zřejmé, že potlačení aktivity CAF-1 vede k vytvoření dostupnější chromatinové struktury v oblastech zesilovače během raných fází přeprogramování. Tyto změny jsou doprovázeny snížením počtu somatických heterochromatinových domén, zvýšením vazby Sox2 na místa zodpovědná za pluripotenci a aktivací odpovídajících genů. Potlačení CAF-1 také zvyšuje účinnost přímé transdiferenciace B buněk na makrofágy a fibroblastů na neurony [6] .

Během diferenciace kmenových buněk a progenitorových buněk má CAF-1 udržovat přesnost a správnost klonování buněk, integritu klonů řízením dostupnosti chromatinu na specifických lokusech a omezením vazby transkripčních faktorů, jako je ELF1 , který zabraňuje jejich ektopické vazbě na alternativních místech. Deplece CAF-1 podporuje otevření chromatinu na určitých lokusech, což vede ke kompetitivní vazbě transkripčních faktorů na alternativní místa a v důsledku toho k heterogenitě transkripčních programů, což vede k heterogenním výsledkům diferenciace [7]

Poznámky

  1. ↑ Kaufman PD, Kobayashi R, Kessler N, Stillman B (1995). Podjednotky p150 a p60 chromatinového montážního faktoru I: molekulární spojení mezi nově syntetizovanými histony a replikací DNA. Cela 81(7), 1105–14. doi : 10.1016/S0092-8674(05)80015-7 . PMID 7600578
  2. ↑ Smith, S., & Stillman, B. (1989). Purifikace a charakterizace CAF-I, lidského buněčného faktoru potřebného pro sestavení chromatinu během replikace DNA in vitro . Cell, 58(1), 15-25. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(89)90398-X
  3. ↑ Hoek, M. & Stillman, B. (2003). Faktor 1 sestavení chromatinu je nezbytný a spojuje sestavení chromatinu s replikací DNA in vivo. Proč. Natl Acad. sci. USA 100, 12183–12188
  4. ↑ Houlard M, Berlivet S, Probst AV, Quivy JP, Héry P, Almouzni G, et al. (2006). CAF-1 je nezbytný pro organizaci heterochromatinu v pluripotentních embryonálních buňkách Archivováno 21. ledna 2022 na Wayback Machine . PLoS Genet 2(11): e181. doi : 10.1371/journal.pgen.0020181
  5. ↑ Ishiuchi, T., Enriquez-Gasca, R., Mizutani, E., Bošković, A., Ziegler-Birling, C., Rodriguez-Terrones, D., ... & Torres-Padilla, ME (2015). Rané embryonální buňky jsou indukovány downregulací replikačně závislého sestavení chromatinu . Nature Structural & Molecular Biology 22, 662–671 doi : 10.1038/nsmb.3066
  6. ↑ Cheloufi S., Elling U., Hopfgartner B. et al., & Zuber J., Hochedlinger K. (2015). Histonový chaperon CAF-1 chrání identitu somatických buněk . Nature 528, 218–224 doi : 10.1038/nature15749
  7. ↑ Franklin, R., Guo, Y., He, S., Chen, M., Ji, F., Zhou, X., ... & Cheloufi, S. (2022). Regulace dostupnosti chromatinu histonovým chaperonem CAF-1 udržuje věrnost linie. Nature Communications, 13(1), 1-17. PMID 35487911 PMC 9054786 doi : 10.1038/s41467-022-29730-6

Literatura