ISRIB

ISRIB
Chemická sloučenina
IUPAC trans-N,N'-(Cyklohexan-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorfenoxy)acetamid)
Hrubý vzorec C22H24CI2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Sloučenina

ISRIB (integrated stress response inhibitor)  je experimentální lék, který působí jako silný a selektivní blokátor fosforylací iniciované reakce eIF2α (translation initiation factor α-subunit ) na stres , který zabraňuje stresem indukovanému potlačení syntézy proteinů [1] . Pravděpodobně uplatňuje tento účinek modulací interakce mezi fosforylovaným eIF2α a guaninovým nukleotidovým výměnným faktorem eIF2B , což zabraňuje supresi translace [2] . EIF2α může být aktivován jako výsledek fosforylace proteinkinázami , které jsou zase aktivovány procesy, které stresují buňky, jako je virová infekce , ultrafialové záření nebo v případě kinázy známé jako PERK (proteinkinase RNA-like endoplasmic retikulum kináza)  - v důsledku stresu spojeného s akumulací rozložených proteinů v endoplazmatickém retikulu [2] [3] .

Molekula nazvaná ISRIB byla nalezena testováním velké knihovny sloučenin na schopnost inhibovat PERK zvrácením účinků fosforylace EIF2α [2] . Svůj název získala díky schopnosti potlačit komplexní reakci na stres, označovanou jako ISR (integrated stress response) [2] . Protože je známo, že pokles fosforylovaného eIF2α je spojen se změněnou synaptickou plasticitou a pamětí u myší [4] , očekává se, že ISRIB zvýší paměť. Testování ISRIB in vivo ukázalo, že experimentální lék zlepšil schopnost myší se zraněným mozkem učit se a vytvářet si vzpomínky na paměťové testy, čímž zjevně zvrátil poškození způsobené traumatickým poraněním mozku [5] . Léčba ISRIB také koriguje deficity prostorové paměti a zlepšuje pracovní paměť u starších myší [6] .

Protože ISRIB je schopen selektivně potlačit inhibici translace indukovanou aktivací integrované stresové odpovědi ( ISR ), ukázalo se, že je schopen zmírnit závažnost plicní fibrózy u mladých a starých myší [7] .

V experimentech na háďátku Caenorhabditis elegans bylo zjištěno , že inhibice ISR prodlužuje životnost [8] [9] . V tomto ohledu může být farmakologická inhibice ISR slibným terapeutickým přístupem ke zpomalení procesu stárnutí a samotný ISRIB lze klasifikovat jako geroprotektor [8] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. Malá molekula ISRIB potlačuje integrovanou stresovou reakci v rámci definovaného okna aktivace.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2019. - 5. února ( roč. 116 , č. 6 ). - S. 2097-2102 . - doi : 10.1073/pnas.1815767116 . — PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A. . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. Farmakologické brzdné uvolňování translace mRNA zlepšuje kognitivní paměť.  (anglicky)  // ELife. - 2013. - 28. května ( vol. 2 ). - P.e00498-00498 . - doi : 10.7554/eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Stresové reakce. Mutace v translačním iniciačním faktoru identifikují cíl sloučeniny zlepšující paměť.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2015. - 29. května ( roč. 348 , č. 6238 ). - S. 1027-1030 . - doi : 10.1126/science.aaa6986 . — PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. Translační kontrola hipokampální synaptické plasticity a paměti pomocí eIF2alfa kinázy GCN2.  (anglicky)  // Nature. - 2005. - 25. srpna ( roč. 436 , č. 7054 ). - S. 1166-1173 . - doi : 10.1038/nature03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. Inhibice integrované stresové reakce odvrací kognitivní deficity po traumatickém poranění mozku.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2017. - 1. srpna ( roč. 114 , č. 31 ). - str. 6420-6426 . - doi : 10.1073/pnas.1707661114 . — PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Small Molecular cognitive enhancer obrací pokles paměti související s věkem u myší.  (anglicky)  // ELife. - 2020. - 1. prosince ( díl 9 ). - doi : 10.7554/eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Kim Kichiw Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. Resetování proteostázy pomocí ISRIB zabraňuje plicní fibróze  . – 2020. – 27. února. - doi : 10.1101/2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, MS (2020). eIF2B prodlužuje životnost inhibicí integrované reakce na stres . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R., & Denzel, MS (2021). Screening mutageneze odhaluje prodloužení životnosti prostřednictvím integrované inhibice stresové reakce bez snížení translace mRNA. Nature communications, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Literatura