| NAPQI | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | N- (4-oxo-l-cyklohexa-2,5-dienyliden)acetamid |
| Hrubý vzorec | C8H7NO2 _ _ _ _ _ |
| CAS | 50700-49-7 |
| PubChem | 39763 |
| Sloučenina | |
NAPQI , také známý jako NAPBQI nebo N-acetyl-p-benzochinoneimin, je toxický vedlejší produkt vznikající během metabolismu paracetamolu (acetaminofenu) [1] . Normálně se vyrábí v malých množstvích a poté se okamžitě neutralizuje v játrech.
Pokud NAPQI není účinně neutralizován (nejčastěji předávkováním paracetamolem ), pak způsobuje vážné poškození jater. Projevuje se v průměru 3-4 dny po požití a několik dní po předávkování může vést k úmrtí na fulminantní selhání jater .
U dospělých je hlavní cestou metabolismu paracetamolu glukuronidace [2] . Vzniká tak relativně netoxický metabolit, který se vylučuje žlučí a vylučuje se z těla. Malé množství léčiva je metabolizováno cestou cytochromu P-450 na NAPQI, který je extrémně toxický pro jaterní tkáň a je také silným biochemickým oxidantem [1] . Průměrný dospělý člověk produkuje pouze malé množství NAPQI (přibližně 10 % terapeutické dávky paracetamolu), který je inaktivován konjugací s glutathionem .
Množství syntetizovaného NAPQI se u určitých populací liší.
Minimální dávka, při které paracetamol způsobuje toxicitu, je u průměrného člověka obvykle mezi 7,5 a 10 g [3] . Smrtelná dávka se obvykle pohybuje od 10 do 15 g. Současné užívání paracetamolu a alkoholu významně snižuje práh dávky. Chronickí alkoholici mohou být náchylnější k nepříznivým účinkům v důsledku snížené hladiny glutathionu. Jiné populace mohou zaznamenat účinky při nižších nebo vyšších dávkách v závislosti na rozdílech v aktivitě enzymu P-450 a dalších faktorech, které ovlivňují množství produkovaného NAPQI. Obecně však platí, že hlavním problémem je náhodné nebo záměrné předávkování paracetamolem.
Při požití nadměrné dávky paracetamolu končí přirozený neutralizační mechanismus a začíná se hromadit vysoké množství NAPQI. Mechanismus, kterým k intoxikaci dochází, je složitý, ale předpokládá se, že zahrnuje reakci mezi nekonjugovaným NAPQI a esenciálními jaterními proteiny, stejně jako zvýšenou náchylnost k oxidativnímu stresu způsobenému deplecí glutathionu [4] .
Prognóza předávkování paracetamolem je příznivá, pokud je léčba zahájena do 8 hodin po užití léku. Většina nemocnic zásobuje protijed ( acetylcystein ), který doplňuje zásoby glutathionu v játrech , což umožňuje NAPQI bezpečně metabolizovat [2] . Bez včasného podání antidota následuje fulminantní jaterní selhání , často ve spojení se selháním ledvin, a smrt během několika dnů.
NAPQI se stává toxickým, když je glutathion vyčerpán v důsledku předávkování paracetamolem. Glutathion se konjuguje s NAPQI a podporuje jeho detoxikaci. Chrání thiolové skupiny buněčného proteinu, které by jinak byly modifikovány; když se spotřebuje všechen glutathion, NAPQI začne reagovat s proteiny jaterních buněk a zabíjí přitom samotné buňky. Preferovanou léčbou předávkování tímto lékem proti bolesti je podání acetylcysteinu (perorálním nebo intravenózním podáním) [5] , který se přeměňuje na L -cystein a používá se při syntéze glutathionu.