T-buněčný receptor (TKR, angl. TCR ) je povrchový proteinový komplex T-lymfocytů odpovědný za rozpoznání zpracovaných antigenů asociovaných s molekulami hlavního histokompatibilního komplexu (MHC, angl. MHC ) na povrchu buněk prezentujících antigen . TCR se skládá ze dvou podjednotek ukotvených v buněčné membráně a je spojen s komplexem více podjednotek CD3 . Interakce TCR s molekulami MHC a jejich asociovaným antigenem vede k aktivaci T-lymfocytů a je klíčovým bodem při spuštění imunitní odpovědi.
TCR je heterodimerní protein sestávající ze dvou podjednotek, α a β nebo γ a 5, přítomných na buněčném povrchu. Podjednotky jsou ukotveny v membráně a vzájemně spojeny disulfidovou vazbou .
Strukturálně patří podjednotky TCR do superrodiny imunoglobulinů . Každá z podjednotek je tvořena dvěma doménami s charakteristickým imunoglobulinovým záhybem, transmembránovým segmentem a krátkou cytoplazmatickou oblastí.
N-terminální domény jsou variabilní (V) a jsou zodpovědné za vazbu antigenu prezentovaného molekulami hlavního histokompatibilního komplexu. Variabilní doména obsahuje hypervariabilní oblast ( CDR ) charakteristickou pro imunoglobuliny. Díky mimořádné rozmanitosti těchto míst jsou různé T buňky schopny rozpoznat nejširší škálu antigenů.
Druhá doména je konstantní (C) a její struktura je stejná pro všechny podjednotky tohoto typu u konkrétního jedince (s výjimkou somatických mutací na genové úrovni jakýchkoli jiných proteinů). V oblasti mezi C-doménou a transmembránovým segmentem se nachází cysteinový zbytek , s jehož pomocí se mezi dvěma řetězci TCR tvoří disulfidická vazba.
TCR podjednotky jsou agregovány s CD3 membránovým polypeptidovým komplexem . CD3 je tvořeno čtyřmi typy polypeptidů - γ , δ , ε a ζ . Podjednotky γ, δ a ε jsou kódovány úzce spojenými geny a mají podobnou strukturu. Každý z nich je tvořen jednou konstantní imunoglobulinovou doménou, transmembránovým segmentem a dlouhou (až 40 aminokyselinových zbytků) cytoplazmatickou částí. Řetězec Z má malou extracelulární doménu, transmembránový segment a velkou cytoplazmatickou doménu. Někdy, místo řetězce ζ, komplex obsahuje řetězec η, delší produkt stejného genu získaný alternativním sestřihem .
Vzhledem k tomu, že struktura proteinů komplexu CD3 je neměnná (nemá žádné variabilní oblasti), nejsou schopny určit specificitu receptoru pro antigen. Rozpoznávání je výhradně funkcí TCR a CD3 zajišťuje přenos signálu do buňky.
Transmembránový segment každé z podjednotek CD3 obsahuje záporně nabitý aminokyselinový zbytek , zatímco TCR je nabitý kladně. Díky elektrostatickým interakcím se spojují do společného funkčního komplexu receptoru T-buněk. Na základě stechiometrických studií a měření molekulové hmotnosti komplexu je jeho nejpravděpodobnější složení (αβ) 2 +γ+δ+ε 2 +ζ 2 .
TCR sestávající z αβ-řetězců a γδ-řetězců mají velmi podobnou strukturu.
Hlavní funkcí komplexu TCR je rozpoznat specifický navázaný antigen a spustit příslušnou buněčnou odpověď. Mechanismus přenosu signálu, kterým T buňka vyvolává tuto odpověď po kontaktu se svým jedinečným antigenem, se nazývá aktivace T buněk. Na procesu aktivace T-buněk tzv. transmembránovou signalizací se obvykle podílejí kinázy rodiny Src umístěné pod lipidovou dvojvrstvou , které provádějí reverzibilní fosforylaci tyrosinových zbytků v aktivačních řetězcích imunoreceptorů - ITAM v intracelulárních doménách. CD3 a ζ [1] .
Na přenosu signálu z TKR se podílejí:
Lck je kináza rodiny Src spojená s intracelulární doménou CD4 , která fosforyluje ITAM v CD3 a Z;
FYN , kináza rodiny Src, která fosforyluje ITAM na CD3 a Z;
CD45 je transmembránový protein, jehož intracelulární doména funguje jako tyrosin fosfatáza, která aktivuje kinázy rodiny Src;
ZAP70 je kináza z rodiny SYK , která se váže na sekvence ITAM po fosforylaci tyrosinu kinázami Lck a FYN a fosforyluje adaptorový protein LAT [2] [3] .