T-lymfocytopoéza je proces tvorby T-lymfocytů , součást obecného procesu lymfopoézy .
Nezralé T-lymfocyty se tvoří v kostní dřeni , poté migrují do kůry brzlíku , kde se stávají tzv. „kortikálními thymocyty“ a dozrávají ve sterilním mikroprostředí bez antigenů po dobu přibližně jednoho týdne. Na konci týdne nepřežije více než 2-4 % počáteční populace kortikálních thymocytů. Zbývajících 96-98%, nevybraných, je „odsouzeno k smrti“ sousedy, podstoupí apoptózu a poté je fagocytováno makrofágy .brzlík. Tak velké procento úmrtí kortikálních thymocytů během zrání je způsobeno extrémně přísným výběrem a intenzivním screeningem ve všech fázích zrání. Tato selekce by měla zajistit, že každý kortikální thymocyt (budoucí T-lymfocyt) má schopnost rozpoznávat antigeny hlavního histokompatibilního komplexu svého těla a má vrozenou imunologickou toleranci ke „svým“ zdravým buňkám a tkáním. Neselektovaný a apoptotický kortikální tymocyt odumírá a je rychle využit makrofágy thymu . Tato selekce tedy běžně vylučuje výskyt autoagresivních T-lymfocytů, agresi T-lymfocytů proti jejich vlastním zdravým buňkám a tkáním a rozvoj autoimunitních onemocnění .
Po dokončení zrání a diferenciace se tvoří několik druhů thymocytů, včetně: [1]
Když se zralý T-lymfocyt setká s antigenem, podstoupí imunologickou aktivaci, stane se „aktivovaným T-lymfocytem“ a podstoupí řadu dalších transformací. Malý „odpočinkový“ T-lymfocyt rychle projde blastickou transformací na velký „aktivovaný“ T-lymfocyt (s průměrným průměrem 13-15 mikronů). Tento velký aktivovaný T-lymfocyt (v tomto kontextu nazývaný " T -lymfocyt" ) se pak opakovaně dělí, což vede k vytvoření a expanzi klonální populace "střední" (9-12 µm) a poté "malé" (5-8 µm) lymfocyty se stejnou antigenní specificitou jako rodičovská lymfoblastová buňka. [2] Konečný výsledek – aktivované a diferencované malé T-lymfocyty – se morfologicky navenek nijak neliší od malého „spícího“ klidového T-lymfocytu, který nikdy předtím nepřišel do kontaktu s antigenem, a tudíž nemá antigenní specificitu a neprošel blastovou transformací (antigenně naivní). Při setkání s infekcí nebo jiným antigenem, který způsobuje aktivaci a proliferaci T-lymfocytů v krvi a zejména v lymfoidních tkáních v blízkosti zdroje infekce, lze pozorovat následující postupnou sekvenci buněčných populací:
Tato základní mapa tvorby T-buněk v posloupnosti je zjednodušená a podobá se popisům v učebnicích a nemusí odrážet nejnovější výzkumy. (Medical Immunology, str. 119).
V brzlíku
Na periferii
Na rozdíl od jiných lymfoidních linií probíhá vývoj T buněk téměř výhradně v brzlíku. T-lymfopoéza neprobíhá automaticky, ale vyžaduje signály generované buňkami stromatu brzlíku. Tento proces má úžasně komplexní krásu. Bylo definováno několik fází, ve kterých jsou pro vývoj T buněk vyžadovány specifické regulátory a růstové faktory. Je zajímavé, že později ve vývoji T buněk a jejich zrání jsou stejné regulační faktory opět použity k ovlivnění specializace T buněk.
T buňky jsou jedinečné mezi lymfocytárními populacemi ve své schopnosti dále se specializovat jako zralé buňky a stát se ještě zralejšími. A T buňky přicházejí v mnoha příchutích, například: konvenční TcRαβ T buňky; takzvané nekonvenční TcRyδ T buňky; NKT buňky; a T regulační buňky (Treg). Podrobnosti týkající se vývoje a životního cyklu nekonvenčních T buněk jsou méně dobře popsány ve srovnání s konvenčními T buňkami.
Multipotentní lymfoidní progenitory (MLP) vstupují do dráhy T buněk, když imigrují do brzlíku. Nejprimitivnější buňky v brzlíku jsou časné progenitory thymocytů (ETP), které si zachovávají veškerý lymfoidní a myeloidní potenciál, ale existují pouze přechodně, rychle se diferencují na T a NK linie. (Lékařská imunologie, str. 118)
Konečný závazek k linii T buněk nastává v mikroprostředí brzlíku, mikroskopických strukturách brzlíku, kde jsou vyživovány T buňky. Nejprimitivnější T buňky si zachovávají pluripotenciální schopnost a mohou se diferencovat na buňky myeloidní nebo lymfoidní linie (B buňky, DC, T buňky nebo NK buňky).
Více diferencované dvojitě negativní T buňky (DN2 buňky) mají omezenější potenciál, ale ještě nejsou plně omezeny na T buněčnou linii (stále se mohou vyvinout do DC, T buněk nebo NK buněk). Později jsou plně oddány linii T buněk - když thymoctyes exprimující receptory Notch1 zapojí buňky stromatu thymu exprimující ligandy Notch1, thymocyty se konečně stanou vázány na linii T buněk. Viz obrázek galerie „Dvojité negativy“
Se závazkem k linii T buněk začíná velmi složitý proces známý jako přeuspořádání genu TcR . To vytváří obrovskou rozmanitost T buněk nesoucích antigenní receptory. Poté některé T buňky opustí brzlík, aby migrovaly do kůže a sliznic .
Pouze 2 % až 3 % diferencujících thymocytů, ty, které exprimují TcR schopné interakce s molekulami MHC, ale jsou tolerantní k vlastním peptidům, přežijí proces selekce ve čtvrtém stádiu.
Dříve se věřilo, že lidský brzlík zůstává aktivní jako místo diferenciace T buněk pouze do rané dospělosti a že později v dospělosti brzlík atrofuje , možná dokonce mizí. Nedávné zprávy naznačují, že lidský brzlík je aktivní po celý dospělý život. K zásobování T-buněk v dospělosti tedy může přispívat několik faktorů: tvorba v brzlíku, extrathymická diferenciace a skutečnost, že paměťové T-buňky jsou dlouhověké a přežívají desítky let.