Agmatin

Agmatin je chemická látka vytvořená přirozeně dekarboxylací aminokyseliny argininu . Bylo prokázáno, že agmatin má modulační účinek na různé molekulární cíle, zejména: systémy neurotransmiterů, iontové kanály, syntézu oxidu dusnatého (NO) a metabolismus polyaminů, což poskytuje příležitosti pro další výzkumné aplikace ve farmakologii.

Historie

Sloučeninu objevil v roce 1910 Albrecht Kossel. Studium biologické aktivity látky trvalo více než 100 let. Rok po svém objevu bylo zjištěno, že Agmatine může zvýšit průtok krve u králíků, nicméně fyziologický význam těchto výsledků byl zpochybněn vzhledem k požadovaným vysokým koncentracím. Ve dvacátých letech minulého století vědci z diabetologické kliniky Oskara Minkowského prokázali, že agmatin může mít mírný hypoglykemický účinek. V roce 1994 byla objevena endogenní syntéza agmatinu u savců.

Metabolické dráhy

Biosyntéza agmatinu dekarboxylací argininu soutěží s jinými drahami závislými na argininu, jmenovitě metabolismem dusíku ( cyklus močoviny ) a syntézou polyaminu a oxidu dusnatého (NO). K degradaci agmatinu dochází především hydrolýzou katalyzovanou agmatinázou na močovinu a putrescin , diaminový prekurzor biosyntézy polyaminů. Alternativní cestou (hlavně v periferních tkáních) je oxidace katalyzovaná diaminoxidázou na agmatinaldehyd, který je dále aldehyddehydrogenázou přeměněn na guanidinobutyrát a vylučován ledvinami.

Biologická aktivita

Agmatin blokuje kationtové kanály (glutamátový NMDA receptor ( NMDA antagonista ), serotoninový 5-HT3 a n-cholinergní receptor , ATP-senzitivní draslíkové kanály, napěťově závislé vápníkové kanály). Je také agonistou imidazolinových receptorů I1 a I2, váže se na α2-adrenergní a serotoninové 5-HT2A receptory.

Agmatin byl diskutován jako domnělý neurotransmiter. Je syntetizován v mozku, uložen v synaptických váčcích, uvolňován po depolarizaci membrány a inaktivován agmatinázou. Kromě definice specifických („vnitřních“) postsynaptických receptorů agmatin skutečně splňuje kritéria Henryho Dalea pro neurotransmiter, a lze jej tedy považovat za neuromodulátor a ko-přenašeč. Teoretická existence agmatinergně zprostředkovaných neuronových systémů nebyla dosud prokázána, ačkoli existence takových receptorů je implikována jejich důležitostí při zprostředkování jak centrálního, tak periferního nervového systému. Pokračuje hledání receptorů a přenosových cest specifických pro agmatin.

Vzhledem ke své schopnosti procházet otevřenými kationtovými kanály byl agmatin použit jako náhradní metrika pro excitabilitu iontových kanálů v neurální tkáni. Při vnější stimulaci neurální tkáně inkubované v agmatinu se agmatinem naplní pouze buňky s otevřenými kanály. je možné identifikovat, které buňky jsou citlivé na tyto stimuly a do jaké míry otevírají své kationtové kanály během stimulačního období.

Systémové podávání agmatinu může potencovat opioidní analgezii a zabránit dlouhodobé toleranci morfinu u laboratorních hlodavců. Hromadné důkazy silně naznačují, že agmatin potlačuje závislost na opioidech a recidivu u několika druhů zvířat.

Agmatin způsobuje mírné snížení srdeční frekvence a krevního tlaku, zjevně aktivací jak centrálních, tak periferních kontrolních systémů prostřednictvím modulace několika svých molekulárních cílů, včetně podtypů imidazolinových receptorů, uvolňování norepinefrinu a produkce NO.

Injekce agmatin sulfátu může zvýšit příjem potravy bohaté na sacharidy u sytých, ale ne podvyživených potkanů, tento účinek může být zprostředkován neuropeptidem Y. Přidání látky do pitné vody však vede ke snížení příjmu vody a nárůstu hmotnosti. Hypoglykemické účinky agmatinu jsou výsledkem současné modulace několika molekulárních mechanismů zapojených do regulace hladiny glukózy v krvi.

Bylo prokázáno, že agmatin zvyšuje rychlost glomerulární filtrace (GFR) a má nefroprotektivní účinek.