| dikumarin | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-4-oxochromen-3-yl)methyl]chromen-4-on |
| Hrubý vzorec | C19H12O6 _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 336,29 |
| CAS | 66-76-2 |
| PubChem | 653 |
| drogová banka | DB00266 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | B01AA01 |
| Lékové formy | |
| Dikumarin tablety 0,1 g | |
Dikumarin ( dicumarol ) je derivát 4-hydroxykumarinu, nepřímého antikoagulantu . Bílý nebo krémově bílý jemný krystalický prášek bez zápachu [1] . Izolován v roce 1940 od hnijícího sladkého jetele .
Působení je založeno na inhibici enzymu vitaminu K epoxid reduktázy , který redukuje vitamin K z epoxidu na hydrochinon . Má kumulativní účinek . Je hepatotoxický a může způsobit krvácení. Používal se k prevenci trombózy a embolie , ale následně byl nahrazen neodicumarinem , warfarinem a dalšími méně toxickými léky.
Na počátku 20. let 20. století došlo na severních územích Spojených států a Kanady k propuknutí dříve nehlášené choroby krav . Krávy krvácely po menších zákrocích a v některých případech spontánně. Například 21 z 22 krav zemřelo po odrohování a 12 z 25 býků zemřelo po kastraci. Příčinou smrti všech těchto zvířat byla ztráta krve. [2]
V roce 1921 Frank Schofield, kanadský veterinární patolog , zjistil, že krávy jedí plesnivou siláž ze sladkého jetele (sladký jetel), což je silný antikoagulant . Pouze zkažené sladké jetelové seno mělo za následek onemocnění [3] . Schofield oddělil normální a znečištěné stonky jetele ze stejné kupky sena a dal je různým králíkům. Stav králíka, který jedl normální stonky, se nezměnil, ale králík, který dostal zkažené stonky, zemřel na vícenásobné krvácení. Opakovaný experiment s jinými vzorky jetele přinesl podobný výsledek [2] . V roce 1929 veterinář ze Severní Dakoty Roderick L.M. prokázal, že tento stav byl způsoben nedostatečnou funkcí protrombinu [4] .
Antikoagulant ve zkaženém sladkém jeteli nebylo možné zjistit až do roku 1940. V roce 1933 se skupina chemiků pracujících v laboratoři na University of Wisconsin pod vedením Karla Paula Linka rozhodla izolovat a popsat krvácející činidlo ze zkaženého sena. Trvalo 5 let, než Linkův student Harold Campbell dostal 6 mg krystalového antikoagulantu. Dále Linkův student Mark Stachmann zahájil projekt na extrakci 1,8 g rekrystalizovaného antikoagulantu po dobu asi 4 měsíců. Tento materiál byl dostatečný pro ověření výsledků Campbellovy práce a podrobný popis výsledné sloučeniny. Bylo zjištěno, že jde o 3,3'-methylenbis-(4-hydroxykumarin), který byl později pojmenován dikumarol . Tyto výsledky byly potvrzeny syntézou dikumarolu a prokázáním jeho identity jako přirozeného agens krvácení [5] .
Dikumarol byl produktem rostlinné molekuly kumarinu . Nyní je známo, že kumarin je přítomen v mnoha rostlinách a způsobuje sladkou vůni čerstvě posekané trávy nebo sena, stejně jako některých rostlin, jako je bizon . Ve skutečnosti jetel sladký dostal své jméno podle sladké vůně kvůli vysokému obsahu kumarinu, nikoli podle hořké chuti [2] . Kumariny jsou zvláště přítomny v slámě vonné a v menším množství v lékořici , levanduli a různých dalších druzích. Samotný kumarin však neovlivňuje srážení krve , ale může být nejprve metabolizován různými houbami na sloučeniny, jako je 4-hydroxykumarin , a poté (v přítomnosti přírodního formaldehydu) na dikumarol, který má antikoagulační vlastnosti. Plísňový původ dicumarolu vysvětluje přítomnost tohoto antikoagulantu pouze ve zkažené jetelové siláži. Dikumarol je tedy produkt fermentace a mykotoxin . [6]
V průběhu několika dalších let vykazovala řada analogických látek (např. 4-hydroxykumariny) stejné antikoagulační vlastnosti. Prvním lékem ze třídy antikoagulancií byl samotný dicumarol, patentovaný v roce 1941 a poté používaný jako farmakologický prostředek.