Netriny jsou proteiny zapojené do axonálního vedení . Název je převzat ze sanskrtského slova "netr" - "ten, kdo řídí." Mezi zvířaty je vysoká konzervace netrinových genů – od háďátek a ovocných mušek až po žáby a myši. Strukturálně se netriny podobají lamininům . Kromě regulace neuromigrace v rostoucím mozku hrají netriny roli také mimo mozek regulací buněčné adheze, motility, proliferace, diferenciace a přežití. [2]
Směr růstu axonů závisí na koncentraci netrinů. Ačkoli mechanismus kontroly axonů není zcela objasněn, je známo, že signál k růstu v daném směru je zprostředkován receptory UNC-40/DCC na buněčném povrchu a signál indikující inhibici růstu v tomto směru je zprostředkován receptory UNC 5. Netriny také působí jako růstové faktory , které stimulují růst cílových buněk. Myši postrádající netriny nemohou vytvořit hipokampální komisuru nebo corpus callosum .
Navrhovaný model aktivity netrinů ve vyvíjejícím se lidském embryu spočívá v tom, že netriny jsou produkovány ventrální ploténkou neurální trubice a jsou vychytávány proteiny umístěnými na růstových kuželech axonů patřících neuronům vyvíjejícího se organismu. Těla těchto neuronů zůstávají na místě, zatímco jejich axony rostou ve směru naznačeném netriny, případně se spojují a synapsují s jinými neurony v embryonálním mozku . Některé výzkumy naznačují, že nové axony často sledují již položené cesty (za staršími axony), než aby byly vedeny netriny.
Všechny netriny se skládají z asi 600 aminokyselin a mají hmotnost asi 70 000 amu . jíst.
Netriny háďátka Caenorhabditis elegans , pojmenované UNC 6, byly poprvé popsány v roce 1990. První homologní proteiny obratlovců byly objeveny v roce 1994. Vedli axony míchy hlodavců. V roce 2009 bylo popsáno dalších 5 netrinů.
Netriny jsou hlavně vylučované proteiny, které slouží jako dvojí funkční signály: přitahují některé neurony a odpuzují jiné během vývoje nervové tkáně. Jsou hojné ve střední čáře těla u všech zvířat s bilaterální symetrií a mohou sloužit jako signály vysílané na velké i malé vzdálenosti při tvorbě nervové tkáně. V závislosti na tom, zda chtějí přitahovat nebo odpuzovat axony, netriny interagují s receptory DCC nebo UNC 5. Sekundární struktura netrinů je velmi stabilní. Několik oblastí netrinu v N-koncové části je homologních s laminem. V oblasti sousedící s C-koncem je pozorována nejrozmanitější struktura různých netrinů. C-konec obsahuje různé aminokyseliny, které umožňují interakci netrinu s různými proteiny v extracelulární matrix nebo na buněčném povrchu. Strukturální a funkční rozdíly v terminálních oblastech umožnily identifikovat různé typy netrinů, jako je netrin-1, netrin-3 a netrin-G.
Netrin-1 se nachází v neuroepiteliálních buňkách ventrální ploténky a v buňkách ventrální oblasti míchy, jakož i v dalších oblastech těla, včetně somatického mezodermu, slinivky břišní a srdečního svalu. Jeho hlavní funkce jsou řízení axonů, pohyb neuronů a morfogeneze větvících struktur. Myši s mutacemi v genu netrin-1 měly deficit v buňkách předního mozku a komisurálních axonech míšních neuronů. Netrin-3 se liší od ostatních netrinů. Je ho hodně v periferním nervovém systému v senzorických, motorických a interkalárních neuronech a málo v centrálním nervovém systému. Studie netrinu-3 prokázaly sníženou schopnost interakce s DCC receptory ve srovnání s netrinem-1, což naznačuje, že působí prostřednictvím jiných receptorů. Netrin-G je vylučován, ale zůstává vázán na extracelulární povrch prostřednictvím glykosylfosfatidylinositolu (GPI-kotva). Netrin-G převládá v centrálním nervovém systému v oblastech, jako je thalamus a mitrální buňky čichového bulbu. Neinteraguje s DCC a UNC-5, ale s ligandem NGL-1. Dva druhy netrinu-G, netrin-G1 a netrin-G2, se vyskytují pouze u obratlovců. Předpokládá se, že jejich vzhled usnadnil stavbu složitého mozku obratlovců.
Růstové kužely umístěné na konci axonů jsou zodpovědné za prodlužování axonů během vývoje neuronů během embryogeneze. K prodloužení dochází v reakci na trofické a další faktory prostředí. Jedním takovým faktorem jsou netriny. Studie na mnoha organismech (včetně myší, krys, kuřat, háďátka Caenorhabditis elegans a Drosophila melanogaster) ukázaly, že netriny jsou bifunkční: mohou působit jako atraktanty i repelenty pro axonální růst a mohou také působit jako blízké buňky. i k těm vzdáleným.
Studie centrálního nervového systému kuřat a hlodavců ukázaly, že netrin-1 je extrémně důležitou součástí systému kontroly růstu axonů. Nejdůležitější je, že byla pozorována sekrece netrinu-1 specializovanými buňkami embryonálního mozku. Ve střední čáře břicha je netrin-1 nejvýraznější a jeho koncentrace klesá, jak se pohybuje dorzálním směrem. Další studie na myších s deficitem netrinu ukázaly, že když se netrin váže na receptor DCC na růstovém kuželu axonu, je stimulována odezva získávání axonu. To potvrzuje i absence rozvoje ventrální koheze míchy u pozorovaných myší. Podobné výsledky byly pozorovány v experimentech s homologem netrin-1 nalezeným u háďátka Caenorhabditis elegans. Stejný gradient koncentrace proteinu je pozorován v epidermálních buňkách vyvíjejícího se červa. Důkazy naznačují, že tento gradient je důležitý pro působení UNC-6 na velké vzdálenosti při nasměrování počátečního pohybu axonů směrem k ventrální střední čáře a že odezva přitahování je zprostředkována UNC-40. Jak axony dosáhnou střední čáry, koncentrace UNC-6 dramaticky klesá, což signalizuje, že po obecné dominanci růstu v dorzálně-abdominálním směru se UNC-6 dále podílí na směrování axonů do více specializovaných míst. Nedávno vědci popsali mnoho buněčných mechanismů, kterými netrin-1 spojený s DCC rekrutuje axony prostřednictvím alespoň tří signálních drah. V počáteční fázi všech tří drah netrin-1 indukuje homodimerizaci DCC, která spouští signální kaskádu vedoucí k chemoatrakci.
Studie DCC a UNC-40 Caenorhabditis elegans na obratlovcích ukázaly, že odpuzování axonů je vždy spojeno s receptory UNC5. Ve stejném ventrálním středním gradientu diskutovaném výše působí netrin-1 jako chemo-repelent pro axony motorických neuronů, řídí jejich růst dorzálně (od ventrální střední čáry). Velké množství defektů bylo pozorováno u Caenorhabditis elegans s mutanty UNC-40; chyby v axonálním pohybu však byly výraznější u nematodů s mutacemi v genech UNC-5, což ukazuje na asociaci homologu UNC-6 netrin-1 s receptory UNC-5, které samy o sobě mohou odpuzovat axony. K odpuzování v chemoreflexních systémech krátkého dosahu u obratlovců i bezobratlých dochází prostřednictvím receptorů UNC-5, zatímco systémy s dlouhým dosahem vyžadují jak DCC (UNC-40 u Caenorhabditis elegans), tak UNC-40.