Primární prevence vrozených vývojových vad (KM) je soubor opatření v prekoncepční a v průběhu těhotenství zaměřených na eliminaci nebo alespoň významné snížení rizika KM u plodu. Podle WHO jsou v mnoha zemích vrozené malformace jednou z nejdůležitějších příčin dětské smrti, chronických onemocnění a invalidity. Od října 2012 má 1 z 33 novorozenců (přibližně 3,2 milionu každý rok) vývojovou vadu. Během prvních 28 dnů života zemře každý rok 270 000 dětí na malformace. Primární prevence je však možná. Mezi hlavní metody patří nutraceutické (přijímání fyziologických dávek folátu , jódu , dalších mikroživin), očkování a vhodná prenatální péče. [jeden]
V souladu s doporučeními v informačním dopise WHO by primární prevence vrozených vývojových vad měla zahrnovat následující opatření [1] :
Základem prevence primární prevence vrozených vývojových vad u většiny žen (více než 60 %) je zajištění výživy žen v těhotenství v souladu s doporučeným příjmem makro- a mikronutrientů [2] . Práce [3] systematizovala dostupné vědecké informace o vztahu vitamínů s malformacemi (analýza více než 1000 článků v PUBMED, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Na základě společné analýzy klinických a experimentálních dat bylo prokázáno, že nedostatek vitamínů A, E, D, C a vitamínů B (včetně folátů, pyridoxinu a kyanokobalaminu) během těhotenství významně zvyšuje riziko těhotenských patologií a malformací plodu.
Ministerstvo zdravotnictví USA zorganizovalo pod záštitou tohoto oddělení centrální internetovou stránku – National Guideline Clearinghouse (lze přeložit jako „National Recommendation Center“) [4] . Tato stránka shrnuje informace o tisících doporučení, která byla formulována organizacemi lékařské komunity. Balíček č. 13400 „Predpověď, prevence a prognóza preeklampsie“ důrazně doporučuje použití multivitaminových doplňků s folátem pro prevenci preeklampsie [5] , spolu s doplňky vápníku, abstinence od alkoholu a kouření a cvičení. Orální příjem vitamínů a mikroživin se doporučuje jako prevence anémie [6] , poporodního krvácení (počínaje prenatálním obdobím) [7] a obecně je standardní, obecně uznávanou a nepopiratelnou součástí prenatální péče o zdravé těhotné ženy. [8] .
Americké ministerstvo obrany doporučuje, aby vojenské ženy užívaly multivitaminové doplňky alespoň jeden měsíc před začátkem těhotenství a vždy během prvního trimestru. Těhotné ženy užívající vitamino-minerální komplexy (VMC) z důvodu určitých zdravotních stavů (perniciózní anémie - B12, křečové poruchy - kyselina listová atd.) by měly v užívání těchto léků pokračovat i během těhotenství. Těhotné ženy na restriktivní dietě (vegetariánky, diety na hubnutí atd.) by se měly poradit s dietologem a užívat IUD individuálně [9] .
V souladu s údaji Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (2007) byla zjištěna velmi paradoxní skutečnost: nejvyšší compliance s příjmem vitamino-minerálních komplexů s foláty (36 % vyšetřených) vykazovaly těhotné ženy. bez anamnézy NTD v anamnéze. Zároveň těhotné ženy, které měly v anamnéze dítě s NTD, byly charakterizovány nižší compliance (26 %). Navíc pacientky v rizikových skupinách (ženy s rizikovými faktory NTD, stejně jako ty, které v těhotenství kouřily a pily alkohol) byly charakterizovány nejnižší compliance (4 %). Taková pozorování vyžadují dodatečná vysvětlení pacientům o důležité roli multivitaminových přípravků v prevenci malformací. [deset]
Vitamin A je v tucích rozpustný růstový faktor, který má významný vliv na transkripci stovek genů. Podílí se na tvorbě kostry, zajišťuje normální existenci epiteliálních buněk kůže a sliznic očí, dýchacích cest, močových cest, trávicího traktu a samozřejmě funkci zraku. Embryo nemůže syntetizovat retinol a závisí na dodání retinolu matce [11] . Retinoidy jsou důležité pro vývoj srdce v raných fázích embryonálního vývoje [12] . Ethanol způsobuje malformace různých embryonálních struktur blokováním retinaldehyddehydrogenázy během gastrulace [13] .
Nadbytek i nedostatek vitaminu A vede k vážným následkům pro plod [14] . Zvyšující se nedostatek vitaminu A vede ke kontrakci zadního mozku embrya v závislosti na dávce [15] , poruše vývoje hrtanu [16] , vysoké perinatální mortalitě, těžké ataxii a slepotě [17] ; hraniční nedostatek vitaminu A vede k vrozenému onemocnění ledvin [18] .
Dostatek vitamínů A a E u novorozenců má pozitivní vliv na utváření chování a kognitivní vývoj dětí [19] , zabraňuje rozvoji hyalinních membrán a narušení tvorby plicního surfaktantu u novorozenců [20] . Vyšší hladiny vitaminu A konzumované potravou a multivitaminy byly spojeny se sníženým rizikem rozštěpu rtu [21] .
Vitamin B1, který je koenzymem dekarboxyláz, se podílí na oxidativní dekarboxylaci ketokyselin (pyruvátových, α-ketoglutarových) v Krebsově cyklu. Při nedostatku vitaminu B1 se zpomaluje přeměna sacharidů na lipidy, snižuje se syntéza steroidů a acetylcholinu, trpí energetický metabolismus. Nedostatek thiaminu během těhotenství vede ke zvýšené smrti neuronů CNS u plodu [22] . Nedostatek vitaminu B1 u těhotných žen je poměrně častý [23] a je spojen se zvýšeným rizikem vrozených vývojových vad, vede k předčasnému porodu [24] , zvyšuje riziko preeklampsie [25] , defektů neurální trubice plodu a dalších vrozených vývojových vad [26] ] . Ve studii 377 bráničních kýl a 5008 kontrol vyplnily novorozené matky výživový dotazník, který hodnotil příjem živin během roku před těhotenstvím. U žen užívajících multivitaminy byl vyšší příjem kyseliny listové, vitamínů B1, B2, B6, B12 a minerálů vápníku, železa, hořčíku a zinku spojen se sníženým rizikem brániční kýly [27] .
Riboflavin je kofaktor pro enzymy energetického metabolismu. Nízké hladiny riboflavinu ve stravě vedly k opožděnému embryonálnímu vývoji; rozvoj srdečních vad (defekty mezikomorového septa, zmenšení tloušťky stěn levé komory) [28] . Klinické studie nutričního deficitu riboflavinu prokázaly 3násobné zvýšení rizika rozvoje defektů končetin. Studie na 324 dětech s defekty končetin a 4 982 zdravých kojencích ukázala, že nejnižší příjem riboflavinu v potravě odpovídá trojnásobnému riziku defektů (OR 2,9, 95% CI: 1,04–8,32) [29] . Dietní nedostatek riboflavinu a nikotinamidu, odrážející se v hladinách těchto vitamínů v krvi, byl vyšší u matek, které porodily děti s vrozenou srdeční vadou [30] . Při nedostatku riboflavinu se zvyšuje riziko preeklampsie u těhotné ženy [31] a rozštěpu patra u plodu [32] , kraniostenózy [33] , defektů močového systému [30] .
Vitamin PP se podílí na regulaci buněčného dýchání, uvolňování energie ze sacharidů a tuků a na metabolismu bílkovin, tvoří běžně používané koenzymy nikotinamid adenindinukleotid (NAD) a nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADP). Při nedostatku niacinu během těhotenství se tvoří četné vývojové anomálie [34] . Nízké dietní hladiny riboflavinu (méně než 1,2 mg/den) a niacinu (méně než 13,5 mg/den) zdvojnásobují riziko narození dítěte s vrozenou srdeční vadou. Zvyšující se suplementace nikotinamidem snížila riziko malformací bez ohledu na dietní příjem folátu. Ve studii 190 matek novorozenců s ventrikulárními malformacemi byl příjem nikotinamidu v potravě nižší u matek, které porodily dítě s touto vrozenou vadou (14,6 a 15,1 mg/den; P<0,05, Nizozemsko, [30] ). Hladiny spotřeby thiaminu (B1), pyridoxinu (B6) a niacinu (B3) v perikoncepci byly mnohem nižší u matek, které porodily děti s rozštěpem, než u těch, které porodily děti bez této vývojové vady [35] . Nikotinamid zabraňuje vzniku a rozvoji fetální asfyxie [36] .
Vitamin B6 se účastní následujících procesů metabolismu dusíku: transaminace, deaminace a dekarboxylace aminokyselin; konverze tryptofanu; konverze síry obsahujících a hydroxy-aminokyselin. Nedostatek pyridoxinu je spojen se zvýšenou frekvencí křečí, parestézie, úzkosti, zvracení, zubního kazu (kategorie důkazu „A“) [37] . Metaanalýza 5 studií zahrnujících více než 1600 žen ukázala, že pravidelný příjem vitaminu B6 snižuje riziko resorpce zubní skloviny u těhotných žen a riziko nízké porodní hmotnosti [38] . Deficit B6 během těhotenství přispívá k rozvoji defektů neurální trubice u plodu [39] a může přispívat k rozvoji preeklampsie [29] . Studie na 324 dětech s defekty končetin a 4982 zdravých kojencích ukázala, že nejnižší příjem vitaminu B6 ve stravě byl spojen se čtyřnásobným zvýšením rizika defektů končetin (OR 3,9, 95% CI 1,08–13,78) [40] .
Vitamin B9 je nezbytný pro prevenci anémie v těhotenství a vývojových defektů plodu, včetně rozvoje defektů neurální trubice (NTD) prostřednictvím svého účinku na buněčný růst a diferenciaci. Kyselina listová ovlivňuje metylaci DNA důležitou roli v procesech buněčného dělení, což je důležité zejména pro tkáně, jejichž buňky se aktivně dělí a diferencují (krev, epitel) během těhotenství a růstu plodu. [41] .
Úloha doplňků kyseliny listové při snižování rizika NTD (defektů neurální trubice plodu) byla opakovaně prokázána v četných klinických studiích [42] . Suplementace kyselinou listovou zabraňuje Downovu syndromu [43] a vrozeným srdečním onemocněním [44] . Podle Národního italského institutu zdraví příjem kyseliny listové před a během těhotenství v množství 400 mcg / den nebo více zabraňuje nejen NTD, ale také abnormalitám v embryogenezi mozku, kardiovaskulárního systému, močového systému, tvorbě rozštěp patra, končetinové defekty, defekty velkých tepen a omfalokéla – pupeční kýla [45] . Pozorování v norské kohortě 85 176 těhotných žen, které následně porodily, ukázala, že užívání doplňků kyseliny listové z období perikopcepce snižuje riziko autismu o 50 % (OR 0,61, 95% CI 0,41–0,90) [46] .
Epidemiologické údaje ukázaly, že významné snížení rizika rozvoje defektů neurální trubice (NTD) je pozorováno při koncentracích erytrocytárních folátů vyšších než 906 nmol/l. Pro prevenci NTD se ženám doporučuje užívat 400 mcg/den kyseliny listové v období před početím a při této dávce kyseliny listové není po 4 týdnech dosaženo koncentrace folátu v erytrocytech >906 nmol/l. Studie na 46 zdravých ženách, které dostávaly 400 a 800 mikrogramů/den kyseliny listové nebo placeba, ukázala, že zvýšení dávky kyseliny listové na 800 mikrogramů je rozumné. Po užívání 800 mcg/den folátu po dobu 16 týdnů byla průměrná doba dosažení cílové hladiny folátu v erytrocytech (906 nmol/l nebo více) 4,2 ± 3,5 týdne, s 400 mcg/den - 8,1 ± 4,5 týdne [47]
Dávka kyseliny listové by neměla překročit 800...1000 mcg/den [48] . Za prvé, srovnávací analýza studií o použití folátu pro prevenci NTD ukazuje, že použití i tak vysokých dávek kyseliny listové, jako je 4000-5000 mcg / den, má téměř stejný výsledek jako užívání 400 mcg / den - tedy 50% - 80% snížení rizika fetálního NTD [49] . Za druhé, kyselina listová není přirozenou formou folátu a nadbytek doplňkové kyseliny listové bude inhibovat endogenní transport folátu [50] . K tomu druhému dochází v důsledku inhibice enzymů metabolismu folátů dihydrofolát reduktázy (DHFR) a thymidylátsyntázy (TS) a transportního proteinu „redukovaný folátový nosič (gen RFC) [51] . Prevence NTD a všech ostatních vrozených vývojových vad je více účinná při použití kyseliny listové v kombinaci s jinými vitamíny Ve velké studii (výsledky více než 5000 těhotenství) samotná kyselina listová snížila riziko vrozených vývojových vad o 70 %, zatímco použití multivitaminových komplexů snížilo riziko vrozených vývojových vad o 70 %. 90 % [52] .
Metabolismus kyseliny listové a procesy metylace DNA, které jsou tak důležité pro růst buněk, jsou ovlivněny nedostatkem každého z těchto tří vitamínů B6, B9 nebo B12. Hlavní transmethylační reakce zahrnující B12 jsou syntéza thymidinu (syntéza DNA) a methioninu z homocysteinu [53] . B12-hypovitaminóza se téměř jistě vyskytuje u těhotných žen na přísné vegetariánské dietě au těhotných žen s dysbiózou střevní flóry a nízkou kyselostí žaludku. Nedostatek vitaminu B12 u těhotných žen negativně ovlivňuje metabolismus folátů a zvyšuje riziko vrozených vad plodu, především defektů neurální trubice [54] . Studie 203 matek, které porodily dítě s rozštěpem rtu a patra a 178 matek novorozenců bez vad, ukázala, že „západní strava“ (vysoký obsah masa, pizzy, fazolí a brambor, nízký obsah ovoce) je spojena se zvýšeným rizikem tyto CDF (O.Sh. 1,9; 95% D.I. 1,2-3,1). V souladu s výsledky autorů byla západní dieta spojena se sníženými hladinami folátu (P = 0,02), vitamínu B6 (P = 0,001), vitamínu B12 (P = 0,02) a zvýšenými hladinami plazmatického homocysteinu (P = 0,05). ) [55] .
Podle rozsáhlých studií zahrnujících desítky tisíc lidí konzumuje většina dospělých méně folátu, než je doporučeno [56] . Zejména studie příjmu folátu německou populací v letech 1997–2000 ukázala, že v průměru byl příjem folátu u dospělých méně než 80 % doporučené denní dávky folátu v Německu. Zároveň je u 25 % žen ve fertilním věku snížen obsah folátu v erytrocytech a krevní plazmě [57] . Výzkum Ústavu výživy Ruské akademie lékařských věd naznačuje rozšířený nedostatek vitamínů mezi těhotnými ženami ve všech regionech naší země. Deficit vitaminu B je zjištěn u 20–100 % vyšetřovaných, kyselina askorbová - u 13-50 %, karotenoidy - 25-94 % při relativně dobrém zásobení vitaminy A a E [58] [59] . Nejčastějším nedostatkem je železo, jód, vápník, zinek, chrom, kyselina listová, biotin, vitamíny A, D, B1, B6. [60]
Výsledky analýzy dat z National Birth Defects Prevention Study (NBDPS, USA, 1997-2003) ukázaly, že vyšší příjem vitamínů skupiny B (foláty, vitamíny B1, B2, B6 a B12), minerálních látek (vápník, železo, hořčík, zinek) a vitamín E snížily riziko vrozených vývojových vad o 30–70 % [27] . Studie provedená v Norsku na kohortě 280 127 těhotných žen ukázala, že suplementace kyselinou listovou snížila riziko odtržení placenty o 26 %. Největší účinnost prevence však byla pozorována při užívání kyseliny listové v rámci multivitaminových přípravků: riziko se snížilo o 32 % (OR 0,68, 95% CI 0,56–0,83) [61] [62] .
Maďarská studie na více než 5000 těhotenstvích ukázala, že užívání multivitaminů k prevenci defektů neurální trubice a dalších vývojových anomálií ukázalo 92% snížení NTD, 42% snížení kardiovaskulárních malformací a významné snížení dalších vývojových vad. Multivitaminy obsahující 0,4–0,8 mg/den kyseliny listové byly v prevenci defektů neurální trubice účinnější než samotné vysoké dávky kyseliny listové [118] [52] .