Mannichova reakce

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 3. října 2017; kontroly vyžadují 6 úprav .

Mannichova reakce je metoda aminomethylace enolizovatelných karbonylových sloučenin za vzniku β-aminokarbonylových sloučenin - Mannichových bází .

Reakci objevil v roce 1912 Karl Mannich působením formaldehydu a sekundárních aminů na ketony (původně antipyrin ) [1] :

V současnosti se Mannichova reakce využívá k aminomethylaci nejen karbonylových sloučenin, ale i různých C-nukleofilů - alifatických nitrosloučenin, acetylenů, α-alkylpyridinů, fenolů, elektronově bohatých heterocyklických sloučenin, přičemž k aminoalkylaci může dojít jak působením tzv. směs neenolizovatelného aldehydu a sekundárního aminu a působení iminiových solí .

Mechanismus

V klasické verzi je Mannichova reakce třísložková kondenzace, na které se podílí keton, formaldehyd a sekundární amin, nebo za podmínek kyselé katalýzy.

Interakce formaldehydu a aminu vede k tvorbě soli α-methylolaminu, která odštěpuje vodu a tvoří dialkylmethyleniminovou sůl, která je silným elektrofilem:

Na druhé straně, za kyselých podmínek, enolizace ketonu nastává s tvorbou nukleofilního enolu:

načež iminiový ion napadne C-nukleofilní centrum enolu za vzniku Mannichovy báze:

Úpravy

Kromě směsi formaldehydu a sekundárního aminu, které tvoří iminiovou sůl, se k provedení Mannichovy reakce používají také jejich syntetické ekvivalenty, například bis(dimethylamino)methan, který po reakci s kyselinou trifluoroctovou tvoří dimethylmethylideniminium trifluoracetát soli, což je aktivní elektrofil:

{\mathsf {(CH_{3})_{2}NCH_{2}N(CH_{3})_{2}+2CF_{3}COOH\rightarrow CH_{2}{\text{=} }N^{+}(CH_{3})_{2}\cdot CF_{3}COO^{-}+(CH_{3})_{2}NH_{2}^{+}\cdot CF_{ 3}COO^{-}}}

podobně se používá bis(dimethylamino)methan v kombinaci s jinými kyselinami (zejména s kyselinou fosforečnou při diaminomethylaci ferrocenu [2] ).

Protože v klasické verzi probíhá Mannichova reakce s uvolňováním vody a zpravidla za kyselých podmínek, v některých případech se jako elektrofilní činidlo v reakci používají předem syntetizované soli iminia, například komerčně dostupná Eschenmoserova sůl (dimethylmethylidenamoniumjodid H2C \ u003d N + ( CH3 ) 2I- ) . Použití takových solí odstraňuje omezení klasické varianty Mannichovy reakce a umožňuje provádět diaminomethylaci za nekyselých a bezvodých podmínek, například v případě silylovaných enolesterů vytvořených in situ nebo interakcí s organolithnými sloučeninami:

{\mathsf {BuLi+H_{2}C{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}I^{-}\rightarrow BuCH_{2}N(CH_ {3})_{2}+LiI}}

Kromě karbonylových sloučenin lze v Mannichově reakci použít jako CH-kyselinové složky alifatické nitrosloučeniny :

{\mathsf {R_{2}CHNO_{2}+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow R_{2}C(NO_{2})CH_{2}NR_{2}^{1 }+H_{2}O}}

alkyny :

{\mathsf {RC\equiv CH+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow RC\equiv CCH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O))

a na elektrony bohaté aromatické (např. fenoly , ferroceny ) a heterocyklické sloučeniny; například diaminomethylace indolu podle Mannicha vede ke vzniku alkaloidu graminu :

Další variantou Mannichovy reakce, při které se místo kombinace formaldehydu s primárními alifatickými aminy používá kombinace aromatických aldehydů a aminů, je aminobenzylace fenolů podle Betty [3] :

Při nahrazení sekundárních aminů thioly probíhá reakce podobná Mannichově reakci, která vede ke vzniku substituovaných sulfidů, na elektrony bohaté aromatické a heterocyklické sloučeniny (β-naftol, indol) v této modifikaci působí jako CH-složky (β- naftol, indol ) [4] :

{\mathsf {R^{1}H+HCHO+R^{2}SH\rightarrow R^{1}CH_{2}SR^{2}+H_{2}O))

Syntetická aplikace

Reakční produkty — Mannichovy báze — jsou široce používány v organické syntéze.

Methylace Mannichových bází s dalším Hoffmannovým štěpením výsledných kvartérních amoniových solí je tedy metodou syntézy enonů (α-methylenkarbonylových sloučenin):

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N(CH_{3})_{2}+CH_{3}I\rightarrow XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{ 3})_{3}Já^{-}}}

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}{\xrightarrow[{}]{B^{-}}} XC(O)CR{\text{=}}CH_{2}}}

Tento přístup byl použit zejména pro zavedení methylenového fragmentu do α-polohy vzhledem k aldehydové skupině při syntéze brevetoxinů A [5] a B [6] .

Mannichova reakce je široce používána při syntéze heterocyklických sloučenin, včetně biomimetické syntézy přírodních sloučenin jako metody pro konstrukci uhlíkového nebo heterocyklického skeletu. Robinsonova syntéza tropinonu z dialdehydu kyseliny jantarové, kyseliny acetondikarboxylové a methylaminu je tedy modifikovanou verzí Mannichovy reakce, ve které cyklická iminiová sůl vytvořená ze sukcindialdehydu alkyluje enolovou formu kyseliny acetondikarboxylové [7] :

Dalším příkladem jsou různé způsoby anulace pomocí intramolekulární Mannichovy reakce, například syntéza pyrrolizidinového jádra [8] :

nebo syntéza 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinů podle Pict-Spenglera [9] :

Poznámky

↑ Mannich, C.; W. Krosche. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin (německy) // Archiv der Pharmazie: časopis. - 1912. - Bd. 250 , č. 1 . - S. 647-667 . — ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184 . - doi : 10.1002/ardp.19122500151 .
↑ Daniel Lednicer a Charles R. Hauser . N,N-dimethylaminomethylferrocen methiodid. Organické syntézy, Coll. sv. 5, str. 434 (1973); sv. 40, str. 31 (1960). Archivováno 20. října 2012 na Wayback Machine
↑ M. Betti . β-Naftol fenylaminomethan. Organické syntézy, Coll. sv. 1, str. 381 (1941); sv. 9, str. 60 (1929). Archivováno 14. května 2011 na Wayback Machine
↑ Poppelsdorf, F.; SJ Holt. Reakce thiolů a thioetherů. Část I. Analog Mannichovy reakce zahrnující thioly, formaldehyd a aktivní methylenové nebo methylidynové sloučeniny // Journal of the Chemical Society : deník. - Chemical Society , 1954. - 1. ledna ( č. 0 ). - S. 1124-1130 . — ISSN 0368-1769 . - doi : 10.1039/JR9540001124 .
↑ Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte. Totální syntéza brevetoxinu A (neopr.) // Organická písmena. - 2009. - 15. ledna ( roč. 11 , č. 2 ). - S. 489-492 . — ISSN 1523-7052 . - doi : 10.1021/ol802710u .
↑ Nicolaou, K.C.; FPJT Rutjes, EA Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller. Celková syntéza brevetoxinu B. 2. Dokončení // J. Am. Chem. soc. : deník. - 1995. - Sv. 117 , č. 3 . - S. 1173-1174 . — ISSN 0002-7863 . doi : 10.1021 / ja00108a052 .
↑ Robinson, Robert. LXIII. Syntéza tropinonu // Journal of the Chemical Society : deník. - Chemical Society , 1917. - Sv. 111 . — S. 762 . — ISSN 0368-1645 . - doi : 10.1039/ct9171100762 .
↑ Paul M Dewick. Léčivé přírodní produkty. Biosyntetický přístup. druhé vydání. — Wiley, 2002. — str. 305.
↑ Whaley, W.M.; Govindachari, TR Pictet-Spenglerova syntéza tetrahydroisochinolinů a příbuzných sloučenin (anglicky) // Org. Reagovat. : deník. - 1951. - Sv. 6 . — S. 74 .

Slovníky a encyklopedie	Velký Rus okolo světa
V bibliografických katalozích	GND : 4168833-8 J9U : 987007532337205171 LCCN : sh94002476