| Staurosporin | |
|---|---|
| Staurosporin | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC |
( 9S,10R,11R,13R )-2,3,10,11,12,13-Hexahydro- 10-methoxy-9 - methyl-11-(methylamino)-9,13 - epoxy- 1H , 9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-1-on |
| Hrubý vzorec | C28H26N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 466,541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| drogová banka | DB02010 |
| Sloučenina | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Staurosporin (antibiotikum AM-2282 nebo STS) je organická látka přírodního původu, antibiotikum získané poprvé v roce 1977 z bakterie Streptomyces staurosporeus [1] . Staurosporin byl prvním z více než 50 alkaloidů s podobnou strukturou, včetně bis-indolu. Rentgenová analýza ukázala absolutní stereospecifitu bakteriálního produktu [2] .
Bylo prokázáno, že staurosporin má širokou škálu biologických aktivit: od antimykotických po antihypertenzní [3] .
Hlavní biologickou aktivitou staurosporinu je inhibice proteinkinázy zabráněním vazby ATP na enzym. To je způsobeno vysokou afinitou staurosporinu k ATP-vazebnému místu proteinkinázy. Straurosporin je tedy typickým kompetitivním inhibitorem ATP, protože inhibuje mnoho proteinkináz, ale s nízkou selektivitou [4] . Strukturální analýza ukázala, že interakce se staurosporinem zahrnuje hlavní nejkonzervovanější skupiny ATP-vazebných míst proteinkináz, což vysvětluje nedostatek antibiotické selektivity [5] . Nedostatečná specifita staurosporinu s ohledem na různé proteinkinázy neumožňuje jeho použití v klinických aplikacích, proto se používá především v biologickém výzkumu.
Staurosporin indukuje apoptózu , ale mechanismus toho není jasný. Je známo pouze to, že činidlo může indukovat apoptózu v důsledku aktivace kaspázy 3 [6] . V nižších koncentracích staurosporin vyvolává zástavu buněčného cyklu ve fázích G 1 nebo G 2 [7] .
Staurosporin patří mezi indolokarbazoly a je zařazen do nejpočetnější skupiny indolo-(2,3-a)-karbazolů a do podskupiny indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazolů . Tato podskupina zahrnuje halogenované (chlorované) a nehalogenované indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoly. Halogenované indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoly obsahují oxidovaný C-7 a pouze jeden indolový dusík obsahuje β-glykosidickou vazbu, zatímco nehalogenované indolo-(2,3- a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoly obsahují redukovaný C-7 a oba indolové dusíky jsou glykosylovány. Staurosporin patří do nehalogenované podskupiny [8] .
Staurosporin je prekurzorem inhibitoru proteinkinázy midostaurinu (PKC412) [9] [10] .
Biosyntéza staurosporinu začíná L-tryptofanem v jeho zwitteriontové formě. Tryptofan je přeměněn na imin bakteriálním enzymem StaO, což je oxidáza L-aminokyselin a je pravděpodobně závislá na FAD. Působením StaD se imin přemění na necharakterizovaný meziprodukt, pravděpodobně dimerizační produkt dvou iminů. Z meziproduktu vzniká působením VioE kyselina chromopyrrolinová. Arylarylové spojení je pravděpodobně realizováno cytochromem P 450 za vzniku aromatického kruhového systému [8] .
Nukleofilní atak mezi dvěma indolovými dusíky vede k cyklizaci a následné dekarboxylaci StaC za vzniku glykonu staurosporinu (tzv. K252c). Glukóza , transformovaná na NTP-L-ristoamin enzymy StaA/B/E/J/I/K, je připojena ke staurosporinovému glykonu v jedné z poloh indolového dusíku pomocí StaG. StaN přeorientuje cukerný zbytek napadením 2. indolového dusíku v nepříznivé konformaci za vzniku O-demethyl-N-demethyl-staurosporinu. V posledním kroku O-methylace aminu v poloze 4' pomocí StaMA a N-methylace 3'-hydroxylové skupiny pomocí StaMB vede ke vzniku staurosporinu [8] .