| Fibroblastový růstový faktor | |
|---|---|
| Výsledek analýzy krystalové struktury komplexu fgf10-fgfr2b | |
| Identifikátory | |
| Symbol | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| klan Pfam | CL0066 |
| Interpro | IPR002348 |
| PROSITE | PDOC00220 |
| SCOP | 1bas |
| NADRODINĚ | 1bas |
| Dostupné proteinové struktury | |
| Pfam | struktur |
| PNR | RCSB PNR ; PDBe ; PDBj |
| PDB součet | 3D model |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Fibroblastové růstové faktory nebo FGF patří do rodiny růstových faktorů zapojených do angiogeneze , hojení ran a embryonálního vývoje . Fibroblastové růstové faktory jsou proteiny vázající heparin . Ukázalo se, že pro přenos signálu fibroblastových růstových faktorů jsou nutné interakce s proteoglykany buněčného povrchu. Fibroblastové růstové faktory hrají klíčovou roli v proliferaci a diferenciaci širokého spektra buněk a tkání.
U lidí bylo nalezeno 22 členů rodiny FGF, všechny strukturálně podobné signální molekuly [1] [2] [3] :
Tato skupina je také známá jako „iFGF“ [5]
Rodina receptorů savčího fibroblastového růstového faktoru má čtyři členy: FGFR1, FGFR2, FGFR3 a FGFR4. FGFR se skládají ze tří typů extracelulárních imunoglobulinových domén (D1-D3), jednořetězcové transmembránové domény a intracelulární tyrosinkinázové domény. FGF interagují s doménami D2 a D3; interakce s D3 jsou primárně zodpovědné za specifickou vazbu ligandů. Komunikace heparansulfátu se provádí přes doménu D3. Krátký úsek kyselých aminokyselin umístěných mezi doménami D1 a D2 má autoinhibiční funkce. Tento motiv "skříňky kyseliny" interaguje s heparansulfátem na vazebném místě, aby se zabránilo aktivaci receptoru v nepřítomnosti fibroblastových růstových faktorů.
Alternativní sestřih mRNA vede k variantám 'b' a 'c' receptorů růstového faktoru FGFR 1, 2 a 3. Prostřednictvím tohoto mechanismu může být na buněčném povrchu exprimováno sedm různých podtypů receptoru růstového faktoru. Každý receptor růstového faktoru, FGFR, typicky váže několik různých FGF. Podobně se největší počet FGF může vázat na několik různých podtypů FGFR. FGF1 je někdy považován za „univerzální ligand“, protože je schopen aktivovat všech sedm různých podtypů FGFR. Naproti tomu FGF7 (keratinocytový růstový faktor, KGF) se váže pouze na FGFR2b (KGFR).
Předpokládá se, že signální komplex na buněčném povrchu je ternární komplex vytvořený mezi dvěma identickými ligandy FGF, dvěma podjednotkami FGFR a jedním nebo dvěma řetězci heparansulfátu.
Blokování receptoru fibroblastového růstového faktoru typu 1 ( monoklonální protilátka OM-RCA-01 ) nebo receptoru fibroblastového růstového faktoru typu 2 ( RPT835 ) vede k potlačení proliferace rakovinných buněk.
Fibroblastový růstový faktor nalezl Armelin v extraktu z hypofýzy v roce 1973 [10] a poté byl nalezen také Gospodarowicz et al v mozku krav. Byly provedeny biologické testy, během kterých začaly fibroblasty rychle růst (první zpráva byla publikována v roce 1974) [11] .
Extrakt byl dále frakcionován pomocí kyselého a alkalického pH a byly izolovány dvě mírně odlišné formy a pojmenovány „kyselý fibroblastový růstový faktor" (FGF1) a „základní fibroblastový růstový faktor" (FGF2). Tyto proteiny měly vysoký stupeň podobnosti ve složení aminokyselin, ale byly to různé mitogeny. U lidí se FGF2 vyskytuje jako čtyři izoformy, jedna s nízkou molekulovou hmotností (LMW) a tři s vysokou molekulovou hmotností (HMW) [12] . LMF je primárně cytoplazmatický a funguje autokrinním způsobem, zatímco HMF FGF2 je nukleární a působí prostřednictvím intrakrinního mechanismu.
Krátce poté, co byly izolovány FGF1 a FGF2, bylo izolováno několik dalších růstových faktorů vázajících heparin nazvaných HBGF-1 a HBGF-2; Spolu s nimi byla identifikována třetí skupina růstových faktorů, které způsobují buněčnou proliferaci v biologickém testu obsahujícím endoteliální buňky krevní cévy. Tyto růstové faktory se nazývají ECGF1 a ECGF2. Bylo zjištěno, že tyto proteiny jsou identické s kyselými a bazickými fibroblastovými růstovými faktory popsanými Gospodarowiczem.
Fibroblastové růstové faktory jsou multifunkční proteiny s širokým spektrem účinků; nejčastěji jsou to mitogeny, ale mají i regulační, strukturální a endokrinní účinky. Jejich další název – „pluripotentní“ růstové faktory, je spojován s jejich heterogenními účinky na mnoho typů buněk [13] [14] . Pokud jde o FGF, čtyři podtypy receptorů mohou být aktivovány více než dvaceti různými ligandy .
Vývojové funkce FGF zahrnují mezodermální indukci, správnou cefalizaci během embryogeneze [6] , vývoj končetin, tvorbu neuruly [15] a vývoj nervového systému a ve zralých tkáních/systémech regeneraci tkání, růst keratinocytů a hojení ran.
Fibroblastové růstové faktory jsou zvláště důležité pro normální ontogenezi obratlovců i bezobratlých a jakákoli odchylka od normy v jejich působení vede k řadě vývojových vad. [16] [17] [18] [19]
Jednou z důležitých funkcí FGF1 a FGF2 je stimulovat růst endoteliálních buněk a organizovat je do tubulární struktury. Tak urychlují angiogenezi , růst nových krevních cév z již existující vaskulatury. FGF1 a FGF2 jsou účinnější angiogenní faktory než vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo destičkový růstový faktor (PDGF) [20] . Kromě stimulace růstu krevních cév jsou FGF důležitými hráči v procesu hojení ran. FGF1 a FGF2 stimulují angiogenezi a růst fibroblastů, které způsobují růst granulační tkáně, která vyplňuje dutinu rány na začátku hojení. FGF7 a FGF10 (také známé jako keratinocytové růstové faktory KGF a KGF2, v tomto pořadí) podporují opravu poškozené kůže a sliznice stimulací proliferace, pohybu a diferenciace epiteliálních buněk.
Během vývoje centrálního nervového systému hrají FGF důležitou roli v neurogenezi , axonálním růstu a diferenciaci. FGF jsou také důležité při ochraně zralého mozku . FGF jsou tedy kritickým faktorem při přežití neuronů jak během embryonálního vývoje, tak během dospělosti [21] . Neurogeneze u dospělých savců v hipokampu je například do značné míry závislá na FGF-2. Kromě toho se zdá, že FGF-1 a FGF-2 se podílejí na regulaci synaptické plasticity a procesů odpovědných za učení a paměť, alespoň v hipokampu [22] .
Většina FGF jsou sekretované proteiny, které vážou heparin sulfát, a proto se mohou ukotvit k extracelulární matrici obsahující heparin sulfát proteoglykan. To jim umožňuje působit lokálně jako parakrinní faktory. Proteiny podrodiny FGF19 (která zahrnuje FGF19, FGF21 a FGF23), které se vážou méně silně na heparin sulfát, se však mohou podílet na endokrinní signalizaci působením na vzdálené tkáně, jako jsou střeva, játra, ledviny, tukové tkáně a kosti. Například FGF19 je produkován střevními buňkami, ale působí na jaterní buňky exprimující FGFR4 ke snížení aktivity klíčových genů zapojených do syntézy žlučových kyselin); FGF23 je produkován kostí, ale působí na ledvinové buňky exprimující FGFR1 a reguluje syntézu vitaminu D, což zase ovlivňuje homeostázu vápníku [9] .
Byla stanovena trojrozměrná struktura HBGF1; zdálo se, že je svou strukturou podobný interleukinu 1-beta , obě rodiny mají stejnou strukturu z 12-pásmového beta listu ; složené beta-vrstvy jsou uspořádány ve formě tří stejných lopatek kolem středové osy, přičemž šest pater tvoří protilehlý-paralelní beta-barel [23] [24] [25] . Beta listy jsou velmi konzervativní a krystalová struktura je v těchto oblastech velmi podobná. Mezilehlé smyčky jsou méně podobné - smyčka mezi beta vrstvami 6 a 7 je o něco delší než u interleukinu1-beta.