Fenylketonurie

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 8. ledna 2021; kontroly vyžadují 15 úprav .
Fenylketonurie

fenylalanin
MKN-11 5C50,0
MKN-10 E 70,0
MKN-9 270,1
MKB-9-KM 270,1 [1]
OMIM 261600
NemociDB 9987
Medline Plus 001166
eMedicine ped/1787  derm/712
Pletivo D010661
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Fenylketonurie  je dědičné onemocnění ze skupiny fermentopatií spojených s poruchou metabolismu aminokyselin , především fenylalaninu . Nedodržování nízkoproteinové diety je doprovázeno hromaděním fenylalaninu a jeho toxických produktů, což vede k těžkému poškození centrálního nervového systému , projevujícímu se zejména ve formě mentální retardace (fenylpyruvická oligofrenie) . Jedno z mála dědičných onemocnění, které lze úspěšně léčit.

Historie

Objev fenylketonurie je spojen se jménem norského lékaře Ivara Asbjorna Föllinga , který v roce 1934 popsal hyperfenylalaninemii spojenou s mentální retardací [2] . V Norsku je nemoc známá také jako Føllingova nemoc ( norsky: Føllings sykdom ), po objeviteli.

Úspěšná léčba byla poprvé vyvinuta a prováděna v Anglii (Birmingham Children's Hospital) skupinou lékařských pracovníků vedených Horstem Bickelem na počátku 50. let 20. století, ale skutečný úspěch přišel až poté, co se rozšířila časná diagnostika fenylketonurie zvýšenými hladinami fenylalaninu v r. krev novorozenců (metoda Guthrie, vyvinutá a implementovaná v letech 1958-1961).

Časem a zkušenostmi získanými v diagnostice a léčbě fenylketonurie se ukázalo, že za toto onemocnění je „odpovědný“ jediný gen, nazývaný PAH .[3] ( 12q 23.2 [4] ; gen fenylalaninhydroxylázy [5] ).

Byly identifikovány a popsány atypické formy fenylketonurie, byly vyvinuty nové metody léčby a v blízké budoucnosti genová terapie tohoto závažného onemocnění, které se stalo klasickým příkladem úspěšné lékařské a organizační péče v dědičné patologii.

Etiologie

Ve většině případů je onemocnění spojeno s prudkým poklesem nebo úplnou absencí aktivity jaterního enzymu fenylalanin-4-hydroxylázy , který normálně katalyzuje přeměnu fenylalaninu na tyrosin . Až 1 % případů fenylketonurie představují atypické formy spojené s mutacemi jiných genů odpovědných za kódování enzymů, které zajišťují syntézu kofaktoru fenylalaninhydroxylázy – tetrahydrobiopterinu (BH 4 ). Onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem.

Prevalence onemocnění se v různých populacích liší. Například u bělochů ve Spojených státech se vyskytuje v průměru v 1 případu na 10 000. [6] Nejvyšší výskyt je v Turecku: 1 z 2 600. Ve Finsku a Japonsku je úroveň fenylketonurie extrémně nízká: méně než 1 případ. na 119 000 porodů. Studie z roku 1987 na Slovensku zjistila ultra vysoké hladiny fenylketonurie v důsledku příbuzenské plemenitby mezi vybranými romskými populacemi : 1 ze 40 narozených dětí. [7] Muži a ženy jsou postiženi stejně [8] .

Země Výskyt onemocnění
Čína 1 z 18 000 [9]
Finsko méně než 1 ze 100 000 [10]
Irsko 1 z 4500 [11]
Japonsko 1 ze 120 000 [12]
Korea 1 z 41 000 [13]
Norsko 1 z 13 000 [14]
krocan 1 z 2600
Indie 1 v roce 18300
USA 1 z 15 000 [15]

Patogeneze

V důsledku metabolického bloku se aktivují vedlejší dráhy metabolismu fenylalaninu a v těle se hromadí jeho toxické deriváty kyseliny fenylpyrohroznové a fenylmléčné, které se prakticky normálně netvoří. Kromě toho se také tvoří fenyletylamin a orthofenylacetát, které v normě téměř zcela chybí, jejichž přebytek způsobuje narušení metabolismu lipidů v mozku . Pravděpodobně to vede k progresivnímu poklesu inteligence u takových pacientů až k idiocii . Mechanismus rozvoje mozkové dysfunkce při fenylketonurii zůstává nejasný. Mezi příčiny se uvádí také nedostatek mozkových neurotransmiterů způsobený relativním snížením množství tyrosinu a dalších „velkých“ aminokyselin, které konkurují fenylalaninu při transportu hematoencefalickou bariérou , a přímý toxický účinek fenylalaninu.

Diagnostika

Vyrábí se semikvantitativním testem nebo kvantitativním stanovením fenylalaninu v krvi . V neléčených případech je možné identifikovat produkty rozpadu fenylalaninu (fenylketony) v moči (ne dříve než 10-12 dnů života dítěte ). Je také možné stanovit aktivitu enzymu fenylalaninhydroxylázy v jaterní biopsii a hledat mutace v genu pro fenylalaninhydroxylázu . Pro diagnostiku typů 2 a 3 spojených s mutací v genu odpovědném za syntézu kofaktoru jsou zapotřebí další diagnostické studie.

Ve věku 2–4 měsíců se u pacientů rozvinou příznaky jako letargie, křeče , hyperreflexie , „myší“ pach potu a moči [16] nebo „vlčí pach“ [17] , ekzém. A také mezi další zaznamenané příznaky: svalová hypertenze, hyperkineze , nejistá chůze, při nedodržování diety se rozjasňují oči, vlasy, kůže (v důsledku nedostatečného množství melaninu v těle , derivátu tyrosinu); křečové záchvaty [18] .

Duševní stav

Pozdní záchyt, stejně jako neléčená nebo vynechaná fenylketonurie, mohou být doprovázeny hlubokým stupněm mentální retardace, obvykle idiocie nebo imbecility [18] , echopraxie (opakování pohybů druhých) a echolalie (opakování řeči) [18]. být pozorován a letargie se vzácnými výbuchy hněvu je také charakteristická a podrážděnost [18] .

Léčba a prevence

Při včasné diagnóze se lze patologickým změnám zcela vyhnout, pokud je od narození a po celý život omezen příjem fenylalaninu z potravy .

Pozdní zahájení léčby, i když dává určitý efekt, neodstraňuje dříve vyvinuté nevratné změny v mozkové tkáni.

Některé dnešní limonády , žvýkačky a léčiva obsahují fenylalanin ve formě dipeptidu ( aspartamu ), na který jsou výrobci povinni upozornit na etiketě . Takže například na etiketách řady nealkoholických nápojů je po uvedení složení a nutriční hodnoty 100 ml nápoje uvedeno toto upozornění: „Obsahuje zdroj fenylalaninu. Použití je kontraindikováno při fenylketonurii .

Při narození dítěte v porodnicích po dobu 3-4 dnů se provádí odběr krve a novorozenecký screening na zjištění vrozených metabolických onemocnění. V této fázi je možná detekce fenylketonurie a v důsledku toho je možné včasné zahájení léčby, aby se zabránilo nevratným následkům.

V Ruské federaci je pro děti do 18 let pro toto onemocnění bezpodmínečně zavedena kategorie „zdravotně postižené dítě“ [19] .

Léčba je formou přísné diety od objevení nemoci minimálně do puberty , řada autorů zastává názor, že je nutná celoživotní dieta. Z jídelníčku je vyloučeno maso , ryby , mléčné výrobky a další produkty obsahující živočišné a částečně i rostlinné bílkoviny. Nedostatek bílkovin je doplněn směsí aminokyselin bez fenylalaninu. Kojení dětí s fenylketonurií je možné a s určitými omezeními může být úspěšné [20] [21] .

Výpočet diety pro pacienta s fenylketonurií provádí lékař s přihlédnutím k potřebě fenylalaninu a jeho přípustnému množství.

Přípustné množství fenylalaninu pro pacienty s fenylketonurií [22]

Dětský věk Denní množství fenylalaninu (mg/kg tělesné hmotnosti)
Až 2 měsíce 60
2-3 měsíce 60-55
3-6 měsíců 55-45
6-12 měsíců 45-35
1-1,5 roku 35-30
1,5-3 roky 30-25
3-6 let 25-15
Více než 6 let 15-10

Některé (mírné) formy onemocnění reagují na léčbu kofaktorem ( tetrahydrobiopterinem ) postiženého enzymu (fenylalaninhydroxylázy). Vyvíjejí se nové přístupy k léčbě fenylketonurie - využití substituční terapie fenylalaninlyázou (PAL, pegvaliase ), rostlinným enzymem, který přeměňuje fenylalanin na neškodné metabolity, a genová terapie založená na zavedení virového vektoru obsahujícího gen fenylalaninhydroxylázy do těla. Tyto metody ještě neopustily stěny laboratoří. Atypické formy nejsou přístupné dietní terapii a léčí se pouze zavedením tetrahydrobiopterinových přípravků nebo jeho syntetických analogů (sapropterin [23] ).


Poznámka

Poznámky

  1. ↑ Databáze ontologie onemocnění  (anglicky) - 2016.
  2. ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet  (německy)  // Ztschr. fyziol. Chem. : prodejna. - 1934. - Bd. 227 . - S. 169-176 .
  3. ↑ Heidi Chial. Vzácné genetické poruchy: Učení o genetických chorobách prostřednictvím mapování genů, SNP a dat z mikročipů  // Výuka v přírodě. - 2008. - č. 1 . - S. 192 . Archivováno z originálu 7. dubna 2015.
  4. ↑ FENYLKETONURIE; PKU Archived 29. května 2014 na Wayback Machine // Online Mendelian Inheritance in Man
  5. ↑ Gen fenylalaninhydroxylázy: mutace a fenylketonurie . Datum přístupu: 8. ledna 2016. Archivováno z originálu 27. ledna 2016.
  6. ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, NJ; Clayton, B.E.; Corrado, G; a kol. Neonatální hromadný screening metabolických poruch: shrnutí nedávných zasedání komise odborníků pro studium vrozených metabolických onemocnění  (anglicky)  // public health Committee, Eur. J. Pediatr. : deník. - 1981. - S. 133-139 . - doi : 10.1007/BF00441305 .
  7. ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Evropě. (Slovak)  // Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal). - 1987. - Zv. 87 . - S. 168-175 .
  8. ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. E-kniha Nelson Essentials of Pediatrics . — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 s. — ISBN 9780323226981 . Archivováno 11. září 2017 na Wayback Machine
  9. ↑ Liu, S.R.; Zuo, QH Novorozenecký screening na fenylketonurii v jedenácti okresech  // Chinese Medical  Journal : deník. - 1986. - Sv. 99 . - str. 113-118 .
  10. ↑ Guldberg, P., Henriksen, KF, Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Fenylketonurie v populaci s nízkým výskytem: molekulární charakterizace mutací ve Finsku  //  Journal of Medical Genetics : deník. - 1995. - Sv. 32 , č. 12 . - str. 976-978 . - doi : 10.1136/jmg.32.12.976 . — PMID 8825928 .
  11. ↑ DiLella, AG, Kwok, SCM, Ledley, FD, Marvit, J., Woo, SLC Molekulární struktura a polymorfní mapa lidského genu pro fenylalanin hydroxylázu  //  Biochemistry : journal. - 1986. - Sv. 25 , č. 4 . - str. 743-749 . - doi : 10.1021/bi00352a001 . — PMID 3008810 .
  12. ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Výsledky pacientů zjištěných novorozeneckým screeningem v Japonsku  (anglicky)  // Acta Paediatr. Jpn. : deník. - 1988. - Sv. 30 , č. 4 . - str. 429-434 . - doi : 10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x . — PMID 3150232 .
  13. ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, YJ; Oh, HJ; Kim, SW, Lee, SJ; Kim, S.S.; Lee, JE; Jo, I.; Jung, SC Molekulární základ fenylketonurie u Korejců  //  Journal of Human Genetics. - 2004. - Sv. 49 , č. 1 . - S. 617-621 . - doi : 10.1007/s10038-004-0197-5 . — PMID 15503242 .
  14. ↑ Oslo universitetssykehus (nepřístupný odkaz) . Získáno 27. června 2021. Archivováno z originálu 1. dubna 2011. 
  15. ↑ Medscape: Medscape Access . emedicine.medscape.com. Datum přístupu: 26. ledna 2013. Archivováno z originálu 18. ledna 2013.
  16. ↑ Litvitsky P.F. Monogenní formy patologie nejčastější v klinické praxi - Fenylketonurie // Klinická patofyziologie: učebnice. - M . : Praktické lékařství, 2015. - S. 92. - 776 s. - ISBN 978-5-98811-349-2 .
  17. ↑ Mentální retardace // Psychiatrie: národní vedení / ed. T. B. Dmitrieva, V. N. Krasnova, N. G. Neznanova, V. Ya. Semke, A. S. Tiganova. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - S. 666. - 1000 s. - ISBN 978-5-9704-2030-0 .
  18. ↑ 1 2 3 4 O. V. Kerbikov, M. V. Korkina, R. A. Nadžarov, A. V. Sněžněvskij. Odrůdy oligofrenie. Fenylpyruvická oligofrenie // Psychiatrie. - 2. - M . : Medicína, 1968. - S. 403.
  19. ↑ Nařízení vlády Ruské federace č. 1719 . static.government.ru (22. října 2020). Získáno 30. října 2020. Archivováno z originálu dne 1. listopadu 2020.
  20. ↑ LLLI: Feeding a Baby with PKU Archived 22. října 2014 na Wayback Machine / Terry Grossmeier, Breastfeeding a Baby with PKU Archived 25. srpna 2016 na Wayback Machine / New Beginnings, září-říjen 1998, s. 15653   ( str. Ruština)
  21. ↑ (downlink k 22-08-2016 [2254 dní]) Národní zprávy PKU: Tipy pro kojení dítěte s PKU Archivováno 4. prosince 2008 na Wayback Machine   
  22. ↑ Zásady léčby dětí s fenylketonurií. - Jekatěrinburg, 2005, str. čtrnáct
  23. ↑ KUVAN, Prescription Medicine for PKU Archived 5. července 2008 na Wayback Machine , BioMarin Pharmaceutical Inc.


  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích