Cyklofiliny

Cyklofiliny  jsou rodinou proteinů  - enzymů s kódovým číslem 5.2.1.8 ze třídy imunofilinů . [1] Patří do skupiny proteinů s relativně konzervovanou sekvenční doménou s peptidyl-prolyl cis-trans izomerázovou aktivitou [2] [3] [4] . Současně mají N-terminální a C-terminální segmenty u většiny cyklofilinů spíše nízkou konzervaci sekvence, zatímco jejich centrální segmenty mají vysokou úroveň konzervace aminokyselinové pozice [5] .

Cyklofiliny se nacházejí ve všech buňkách všech studovaných organismů, a to jak u prokaryot, tak u eukaryot. Cyklofiliny se účastní různých signálních drah, včetně mitochondriální apoptózy, sestřihu RNA a adaptivní imunity [4]

Savčí cyklofiliny

V lidském těle je sedm hlavních typů cyklofilinů, jmenovitě cyklofilin A (CyPA), cyklofilin B (CypB), cyklofilin C (CypC), cyklofilin D (CypD), cyklofilin E (CypE), cyklofilin 40 (Cyp40) a cyklofilin NK (Cypp). V lidském genomu spolu obvykle nejsou příbuzné. [2] Mezi lidské geny kódující proteiny obsahující doménu cyklofilin Peptidylprolyl isomerasy (PPI) patří: [4]

Cyklofilin A: role v lidské nemoci

Cyklofilin A (CypA, kódovaný genem PPIA) je nejhojnější a dominantní protein v rodině cyklofilinů. Hraje důležitou roli při intracelulární syntéze , správném skládání a transportu proteinů a při imunosupresi , imunomodulaci a signalizaci . Cyklofilin A proto hraje důležitou roli při zánětlivých stavech a onemocněních. [6] CypA je tedy cytosolový protein a váže se na cyklosporin A. Tento komplex cyklosporinu a cyklofilinu inhibuje kalcineurin fosfatázu , která za normálních podmínek indukuje transkripci interleukinu-2 , což má za následek sníženou funkci efektorových T buněk . Kromě toho se CypA, vylučovaný v reakci na zánětlivé podněty, váže na buněčný povrch prostřednictvím svého CD147 receptoru a indukuje sekreci různých zánětlivých cytokinů . Inhibice tvorby komplexu CypA pomocí CD147 inhibuje expresi zánětlivých cytokinů a zánět. [7] a ve studiích na zvířatech bylo také prokázáno, že snižuje tuhost tepen. [8] a inhibuje vývoj aterosklerotických plátů . [9] CyPA se ukázalo být kritickým mediátorem kardiovaskulárních onemocnění. [10] [11] Například podporuje kalcifikaci lidské aortální chlopně . Proto inhibice cyklofilinu A může být potenciální léčbou kalcifikace lidské aortální chlopně. [12]

Vysoká exprese CyPA koreluje se špatným výsledkem u pacientů se zánětlivými onemocněními.

CyPA reguluje infekci a replikaci několika virů, které infikují lidi. Je úzce spojena s virovými infekcemi, jako je virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HBV) a také koronaviry, včetně SARS-CoV-2 . [13] [14]

CyPA je běžně nadměrně exprimován u rakoviny a reguluje maligní transformaci a metastázy.

CyPA je klíčovým mediátorem Alzheimerovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy.

Sekrece CyPA je zvýšena u prozánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida, sepse a astma.

Exprese CyPA se zvyšuje s věkem a jeho hladina v plazmě se zvyšuje v důsledku sekrece SASP (senescence související sekreční fenotyp) faktorů spojených s hemostázou stárnoucími buňkami. [15] , což vede zejména k stařecké demenci, jejíž projevy lze tlumit léky zabraňujícími tvorbě komplexu CyPA s CD147. [16]

Cyklofilin D: integrátor mitochondriálních funkcí

Cyklofilin D (CypD) je vysoce konzervovaná peptidyl-prolyl cis-trans izomeráza, která je kódována genem Ppif genomu a hraje důležitou roli v mitochondriální biologii. CypD hraje ústřední roli v řízení mitochondriální bioenergetiky regulací hladin vápníku. CypD může regulovat expresi mitochondriálních genů, a tak ovlivnit buněčnou proliferaci a diferenciaci. CypD je regulátor mitochondriálních PTP ( permeability transition pore ) pórů, a proto ovlivňuje mitochondriální chemiosmózu respiračního elektronového transportního řetězce [17] .

Inhibitory cyklofilinu

Enzymatická aktivita katalytického místa mnoha savčích cyklofilinů může být blokována imunosupresivem cyklosporinem A, který je široce používán k prevenci rejekce při alotransplantaci . Kromě toho je cyklofilin hlavním mediátorem imunosuprese cyklosporinem. [18] Cyklosporin A a jeho neimunosupresivní deriváty také blokují replikaci různých virů, včetně HCV, HBV a HIV-1, [19] včetně koronavirů (ale pouze in vitro , nikoli in vivo v těle). [dvacet]

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Barik, S. (2017). O úloze, ekologii, fylogenezi a struktuře dvourodinných imunofilinů. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833-845. doi : 10.1007/s12192-017-0813-x PMC 5655371 PMID 28567569
  2. ↑ 12 Wang , P., & Heitman, J. (2005). Cyklofiliny. Genomová biologie, 6(7), 1-6. doi : 10.1186/cz-2005-6-7-226 PMC 1175980 PMID 15998457
  3. ↑ Olejník P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny - białka o wielu funkcjach (Cyklofiliny - proteiny s mnoha funkcemi) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 PMID 30652836 doi : 10.18388/pb.2018_104
  4. ↑ 1 2 3 Davis, TL, Walker, JR, Campagna-Slater, V., Finerty Jr, PJ, Paramanathan, R., Bernstein, G., … & Eisenmesser, EZ (2010). Strukturní a biochemická charakterizace lidské cyklofilinové rodiny peptidyl-prolyl izomeráz. PLoS Biol, 8(7), e1000439. doi : 10.1371/journal.pbio.1000439 PMC 2911226 PMID 20676357
  5. ↑ Galat, A. (2019). Komprese velkých souborů sekvenčních dat odhaluje jemnou diverzifikaci funkčních profilů v multigenových rodinách proteinů: Studie pro peptidyl-prolyl cis/trans izomerázy (PPIase). Biomolecules, 9(2), 59. doi : 10.3390/biom9020059 PMC 6406343 PMID 30754725
  6. ↑ Nigro, P., Pompilio, G., & Capogrossi, M.C. (2013). Cyklofilin A: klíčový hráč pro lidská onemocnění. Buněčná smrt a nemoc, 4(10), e888-e888. doi : 10.1038/cddis.2013.410 PMC 3920964 PMID 24176846
  7. ↑ Dawar, FU, Xiong, Y., Khattak, MNK, Li, J., Lin, L., & Mei, J. (2017). Potenciální role cyklofilinu A při regulaci sekrece cytokinů. Journal of leukocyte biology, 102(4), 989-992. PMID 28729360 doi : 10.1189/jlb.3RU0317-090RR
  8. ↑ Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, HY, Kim, KW, ... & Kim, WK (2019). Nový inhibitor CD147, SP-8356, snižuje neointimální hyperplazii a arteriální ztuhlost u krysího modelu částečné ligace krční tepny. Journal of translational medicine, 17(1), 274. doi : 10.1186/s12967-019-2024-y PMC 6700999 PMID 31429778
  9. ↑ Pahk, K., Joung, C., Song, HY, Kim, S., & Kim, WK (2020). SP-8356, nový inhibitor interakcí CD147-cyklofilin A, snižuje progresi plaku a stabilizuje zranitelné plaky u myší s deficitem apoE. Mezinárodní časopis molekulárních věd, 21(1), 95. doi : 10.3390/ijms21010095 PMC 6981359 PMID 31877775
  10. ↑ Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X., & Yan, J. (2019). Role CyPA v srdeční hypertrofii a remodelaci. Bioscience Reports, 39(12), BSR20193190 doi : 10.1042/BSR20193190 PMC 6928530 PMID 31825469
  11. ↑ Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., ... Shimokawa, H. (2017). Prognostické dopady plazmatických hladin cyklofilinu a u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie, 37(4), 685-693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986
  12. ↑ Perrucci, GL, Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, VA, Valerio, V., Myasoedova, VA, ... & Pompilio, G. (2020). Inhibice cyklofilinu A jako potenciální léčba kalcifikace lidské aortální chlopně. Pharmacological Research, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
  13. ↑ Liu, C., & Zhu, D. (2020). Cyklofilin A a CD147: nové terapeutické cíle pro léčbu COVID-19. Medicine in Drug Discovery, 100056. doi : 10.1016/j.medidd.2020.100056 PMC 7364167
  14. ↑ Zhou, D., Mei, Q., Li, J., & He, H. (2012). Cyklofilin A a virové infekce. Sdělení biochemického a biofyzikálního výzkumu, 424(4), 647-650. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.07.024 PMC 7092870 PMID 22814107
  15. ↑ Wiley, CD, Liu, SU, Limbad, C., Zawadzka, AM, Beck, J., Demaria, M., … Kapahi, P. (2019). Analýza SILAC odhaluje zvýšenou sekreci faktorů souvisejících s hemostázou senescentními buňkami. Cell Reports, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049
  16. ↑ Smith, LK, Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, AM, von Ungern-Sternberg, SN, Lin, K., … & Villeda, SA Starší hematopoetický systém podporuje kognitivní pokles závislý na hipokampu. Stárnoucí buňka, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
  17. ↑ Amanakis, G., & Murphy, E. (2020). Cyklofilin D: Integrátor mitochondriální funkce. Frontiers in Physiology, 11. doi : 10.3389/fphys.2020.00595 PMC 7311779 PMID 32625108
  18. ↑ Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). Myši s deficitem cyklofilinu A jsou odolné vůči imunosupresi cyklosporinem. J Immunol., 174(10), 6030-6038 PMID 15879096 doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6030
  19. ↑ Colpitts, CC, Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, CF, ... & Towers, GJ (2020). Virus hepatitidy C využívá cyklofilin A, aby se vyhnul PKR. Elife, 9, e52237. doi : 10.7554/eLife.52237 PMC 7297535 PMID 32539931
  20. ↑ De Wilde, AH, Zevenhoven-Dobbe, JC, Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... & Snijder, EJ (2018). Koronaviry a arteriviry vykazují výrazné rozdíly v závislosti na cyklofilinu A během replikace v buněčné kultuře. Virologie, 517, 148-156. doi : 10.1016/j.virol.2017.11.022 PMC 7112125 PMID 29249267

Literatura