Abraham, Edward Penley

Edward Penley Abraham
Sir Edward Penley Abraham
Datum narození 10. června 1913( 1913-06-10 )
Místo narození Southampton, Hampshire
Datum úmrtí 9. května 1999 (85 let)( 1999-05-09 )
Místo smrti
Země  Velká Británie
Vědecká sféra biochemie
Místo výkonu práce
Alma mater Queens College (Oxford)
Studenti John Ernst Walker
Ocenění a ceny Velitel Řádu britského impéria Rytíř Bachelor ribbon.svg
Autogram
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Sir Edward Penley Abraham ( Eng.  Edward Penley Abraham ; 10. června 1913, Southampton , Hampshire  – 9. května 1999) je britský biochemik, který se podílel na určování struktury penicilinu .

MBE, člen Královské společnosti v Londýně (1958) [1] [2] .

Životopis

Raný život

Edward Abraham se narodil 10. června 1913 v Southamptonu , Hampshire. Jeho rodiči byli Albert Penley Abraham, který pracoval jako celní a daňový úředník, a Maria Agnes Abraham (rozená Harney), která se narodila v Irsku do rodiny tesaře.

V roce 1924 Abraham vstoupil na stipendium do školy King Edward VI School v Southamptonu, kde prokázal vynikající schopnosti ve sportu i vědě.

V roce 1932 byl Abraham jako stipendista z města Southampton pozván na King's College v Oxfordu (která mu poskytla stipendium, když byl Abraham ještě ve škole). Jeho prvním mentorem byl Frederick Chataway. Krátce nato však Abraham začal pracovat pod vedením Wilsona Bakera, o kterém Abraham uznává, že byl jedním z jeho prvních vědeckých vlivů. Možná, že Baker, zakladatel Oxfamu , v něm také vštípil zálibu v charitě.

Raná vědecká práce

V roce 1936 Abraham absolvoval vysokou školu s vyznamenáním, v letech 1936-1938 zahájil výzkumnou činnost v Oxfordu v laboratoři Dysona Perrinse pod vedením Roberta Robinsona , kde psal doktorskou práci o chemii peptidů a proteinů. V té době se Robinson začal zajímat o práci na cyklónové hypotéze (první strukturální model pro tvorbu proteinů) a pozval Abrahama, aby provedl výzkum na toto téma. V této době se Abraham pevně rozhodl začít s biochemií a své rozhodnutí nezměnil. Při práci na své disertační práci se mu poprvé podařilo vykrystalizovat lysozym z vaječného bílku [3] . Abraham také propagoval použití ftalylamino ochrany pro syntézu peptidů, ačkoli jeho práce na toto téma nebyla nikdy publikována.

V letech 1938-1939. Před svým návratem do Anglie Abraham pracoval v laboratoři Hanse von Euler-Helpina ve Stockholmu, kde prováděl experimenty FAD.

Válečná doba

Když začala válka, Abraham se nemohl vrátit do své vlasti kvůli vážné infekci, která zasáhla jeho nohy. Na konci roku 1939 přesto odjel do Anglie, kde plánoval pokračovat v práci na své doktorské disertaci, ale tou dobou už byla cyklolová teorie vyvrácena a Robinson trval na tom, aby Abraham zastavil výzkum v oblasti chemie proteinů. Abraham pokračoval v práci pod nedávno dokončeným Ph.D. Howardem Walterem Floreyem , který ho odradil od vojenské služby, kterou se Abraham v té době chystal nastoupit. Místo toho se rozhodl spolupracovat s Ernstem Borisem Cheynem na fenoménu traumatického šoku [4] V roce 1940 se připojil k Floryho výzkumné skupině na Lincoln College v Oxfordu, kde pracoval až do svého odchodu do důchodu v roce 1980.

Poslední roky života

Ačkoli Abraham opustil své místo na Oxfordské univerzitě v roce 1980, pokračoval v zapojení do William Dunes School a navštěvoval mezinárodní konference po dobu nejméně dalších 10 let.

V důchodu Abraham opakovaně navštěvoval školu krále Edwarda VI. Když v roce 1977 školní rada čelila volbě mezi nezávislostí a souladem s vládním systémem, který odsuzoval přijímání na základě zásluh, Abraham udělal vše, co mohl, aby škola zůstala finančně nezávislá. Za finanční prostředky, které věnoval, byly založeny nové laboratoře a organizována stipendia v chemii a biologii.

Od roku 1990 je Abraham zcela v důchodu. V roce 1993 utrpěl těžký záchvat Guillain-Barrého syndromu . Jeho poslední vědecká práce byla publikována v roce 1996 [5] a jeho poslední zahraniční cesta byla v roce 1997. Abraham zemřel v nemocnici svatého Lukáše v Headingtonu 9. května 1999. Ve své závěti, sepsané v roce 1980, přenechal většinu svého jmění ve výši 10 milionů liber Abraham Trustu a dalším charitativním organizacím. Zanechal také 1 milion liber Lincoln College, King Edward VI School a Royal Society of London .

Výzkumná činnost

Stanovení struktury penicilinu

V roce 1939 se Abraham připojil k výzkumu antibakteriálních léků společnosti Flory and Chain . Jedním ze studovaných objektů byl penicilin . V této fázi studie se jednalo o komplexní směs látek obsahujících silnou složku s antibiotickou aktivitou. 25. května 1940 se Florymu podařilo prokázat, že penicilin je potenciálním lékem na většinu bakteriálních infekcí. Abraham se na jejím výběru aktivně podílel. [6] Byl také účastníkem prvních klinických studií penicilinu na lidech [7] .

V září 1942 Abraham a Cheyne oxidací bromovou vodou získali důkaz, že kyselou hydrolýzou penicilinu vzniká aminokyselina, které byl přiřazen vzorec C5H11O7N , který se později ukázal jako nesprávný . Abraham izoloval tuto aminokyselinu a pojmenoval ji penicilamin .

V červenci 1943 bylo prokázáno, že penicilamin obsahuje síru. Abraham dále dokázal, že jde o α-amino-β-merkaptokyselinu, jejíž vzorec je C5H11NO2S. Pak bylo možné zjistit, že penicilamin je vlastně β-β-dimethylcystein.

V průběhu probíhajícího výzkumu Robinson dospěl k závěru, že penicilin je thiazolidin-oxazolonová struktura. Abraham to však nemohl potvrdit a navrhl β-laktamovou strukturu, izomerní ke struktuře navržené Robinsonem, a ukázal ji Cheyneovi. On a Baker se rozhodli, že Abrahamova struktura mnohem lépe vyhovuje dostupným datům. Nakonec to bylo zahrnuto do Robinsonovy zprávy bez jeho vědomí, což vedlo k dlouhému sporu mezi ním a Abrahamem. Tato zpráva byla zveřejněna 22. října 1943 [8] .

V roce 1945 Dorothy Crowfoot-Hodgkin potvrdila Abrahamovu strukturu krystalograficky.

Objev, stanovení struktury a výzkum cefalosporinu C

V bezprostředně poválečných letech Abraham pracoval na několika tématech souvisejících s antibiotiky. Když se v roce 1948 vrátil do Oxfordu, došlo ke dvěma událostem, které měly významný dopad na celou jeho budoucí práci. Za prvé, Flory pozval Guye Newtona na Sir William Dun School, aby napsal svou doktorskou práci, a za druhé Giuseppe Brotza, italský farmakolog, poslal Florymu kulturu Cephalosporium acremonium s antibiotickými vlastnostmi.

Flory umístil Newtona pod přímý dohled Abrahama. Po předběžném prostudování kultury zaslané Brotzovi se ukázalo, že jde o komplexní směs různých látek a dělí se na hydrofilní a hydrofobní frakce. Hlavní složkou hydrofilní frakce se ukázal být cefalosporin P, pojmenovaný proto, že byl obsažen v grampozitivních bakteriích (pozitivních) [9] a v hydrofilní frakci byl nalezen cefalosporin N, protože byl obsažen v gram- negativní bakterie (negativní) . Měl vlastnosti podobné penicilinu, a proto bylo rozhodnuto o jeho dalším studiu, při kterém vykazoval výjimečnou antibiotickou aktivitu a byl přejmenován z cefalosporinu N na penicilin N [10] .

V září 1953 byla při její izolaci ve směsi objevena další složka, která vykazovala antibiotickou aktivitu a byla odolná vůči působení penicilázy. Abraham a jeho spolupracovníci jej pojmenovali cefalosporin C [11] .

Později byl Flory schopen prokázat, že cefalosporin C je netoxický a schopný porazit streptokokové infekce , které jsou při absenci léčby tímto lékem smrtelné.

V roce 1959 byla konečně stanovena struktura cefalosporinu C. Podrobné informace o struktuře cefalosporinu byly publikovány v roce 1961 [12] , po kterých bezprostředně následovalo jeho krystalografické potvrzení.

Beta-laktamázy

Abraham ve spolupráci s Cheynem v roce 1940 objevil, že penicilinové přípravky byly inaktivovány beta-laktamázami obsaženými v extraktu z kmenů B. coli odolných vůči penicilinu . V roce 1944 ukázal, že působení těchto enzymů je založeno na otevření beta-laktamového kruhu [13] .

Poté, co byl cefalosporin izolován, jeho rezistence k penicilináze posloužila jako impuls k urychlení jeho výzkumu. V průběhu výzkumu byl nalezen kompetitivní inhibitor tohoto enzymu [14] . Zdá se, že kultura B. coli produkuje dvě beta-laktamázy. Byly označeny jako beta-laktamáza I a II. Beta-laktamáza I byla neaktivní vůči cefalosporinu C, na rozdíl od beta-laktamázy II. Zjištění mechanismu působení tohoto a podobných enzymů, jakož i určení dalšího osudu produktů rozpadu cefalosporinu C, které jsou mnohem složitější než v případě penicilinu, se stalo hlavními směry dalšího Abrahamova bádání.

β-laktamová syntéza antibiotik

Abraham byl schopen prokázat, že penicilin N a cefalosporin C mají během biosyntézy stejnou výchozí látku, a to α-aminoadipylcystenylvalin (ACV) [15] . Ověření této hypotézy však nebylo triviálním úkolem, protože značené peptidy po přidání do neporušených kultur nebyly schopny proniknout do buněk, kde probíhala syntéza studovaných sloučenin. V roce 1976 se však ukázalo, že L,L,D-ACV (nikoli však jeho epimery) je schopen inkorporovat se do struktury penicilinu beze změn během experimentu v buněčném extraktu, což bylo potvrzeno NMR daty v roce 1980 [16 ] . Později, v roce 1981, byl podrobně popsán mechanismus přeměny penicilinu N na cefalosporin C. Vědci tak s využitím dostupných dat dokázali do začátku 80. let stanovit cesty pro vznik těchto antibiotik [17] .

Ve světle učiněných objevů mohl Abraham začít studovat mechanismy tvorby pětičlenných a šestičlenných cyklů během biosyntézy antibiotik a zjistil, že prochází tvorbou β-laktamů .

Další vědecké práce

Kromě výše popsaných studií Abaraham významně přispěl k chemii jiných antibiotik. Ve spolupráci s Newtonem zdokonalil strukturu antibiotika bacitracinu A [18] a nisinu, polycyklického antibakteriálního peptidu [19] . Abraham také ve spolupráci s Johnem Ernstem Walkerem dokázal vytvořit strukturu antibiotika bacilizin [20] .

Rodina

Abraham se setkal s Asbjorn Harung v polovině roku 1938 během její návštěvy v Oxfordu. Krátce nato se vrátila do Norska, ale Abraham se jí nadále dvořil. V polovině září 1939 Abraham odjel do Bergenu , kde se 1. listopadu oženil s Asbjorn, načež koncem roku 1939 odjel do Anglie, aby pokračoval v práci na své doktorské disertaci. Asbjörn s odchodem z Norska, kde v dubnu 1940 skončila pod nacistickou okupací, nijak nespěchala. Poté spolu s manželem tajně korespondovali. Asbjorn, která přešla hory pěšky do Švédska, uprchla z Norska do Anglie ke svému manželovi.

Jediné dítě Abrahama a Asbjornových, Michael Erling Penley Abraham, narozený v Oxfordu v červenci 1943, trpěl těžkým postižením.

Ocenění a tituly

Abraham obdržel čestné doktoráty nejméně 4 univerzit a čestné členství sedmi oxfordských kolejí. Byl čestným členem Americké akademie umění a věd a byl nominován na Nobelovu cenu v roce 1981 a 1983 . Seznam ocenění Abraham:

Charita

S výtěžkem z patentů na cefalosporiny založil Abraham dvě charitativní nadace, kde utratil většinu svých peněz, třetí byla založena s Guyem Newtonem. Tak byla 17. března 1967 založena Výzkumná nadace Edwarda Penleyho Abrahama pro výzkum v lékařské chemii a biologii v Oxfordu, 17. března 1967 Výzkumná nadace Guye Newtona na William Dunes School a 17. března 1967 Nadace Edwarda Abrahama Penleyho pro financování vzdělávání a výzkumu. v lékařské chemii, 18. května 1970.

V prvních letech svého fungování tyto fondy získávaly příjmy z fondů, které Abraham a Newton dostali na svůj výzkum. Během následujících 30 let se Abraham mohl aktivně zapojit do činnosti těchto nadací, která zahrnovala podporu grantů, výzkumných skupin a financování výstavby laboratorních budov. V letech 2013-2014 tyto fondy se zbavily více než 10 milionů liber.

Poznámky

  1. ↑ Abraham; Vážený pane; Edward Penley (1913-1999  )
  2. ↑ David S. Jones, John H. Jones. Sir Edward Penley Abraham CBE Archivováno 22. února 2017 na Wayback Machine // Biogr. Mems Fell. R. Soc. 2014. V. 60. S. 5-22.
  3. ↑ EP Abraham, R. Robinson. Krystalizace lysozymu // Příroda. 1973. V. 140. S. 24
  4. ↑ E. P. Abraham, G. M. Brown, E. Chain, H. W. Florey, A. D. Gardner, A. G. Sanders. Autolýza a šok tkání // Exp. fyziol. 1941. V. 31. S. 79-100.
  5. ↑ E. P. Abraham, P. A. Whiteman. Fenoxymethylpenicillinamidohydrolázy z Penicilliumchrysogenum // FEBS Lett. 1941. V. 394. S. 31-33.
  6. ↑ EP Abraham, E. Chain. Purifikace a některé fyzikální a chemické vlastnosti penicilinu // Br. J. Exp. Cesta. 1942. V. .23. S. 103-115.
  7. ↑ E. P. Abraham, H. W. Florey . Práce o penicilinu v Oxfordu // J. Hist. Med. 1951. V. 6. S. 302-317.
  8. ↑ EP Abraham, E. Řetězec, W. Baker, R. Robinson . Další studie degradace penicilinu. Tvorba penilloaldehydu. Jeho oxidace na kyselinu C 8 H 13 O 3 N. Struktura penilloaldehydu. struktura kyseliny penilové. Struktury pro penicilin (oxazolon-thiazolidin a β-laktamové struktury) // Britské ministerstvo zásobování Výbor pro výrobu penicilinu Zpráva č. 103, 23. října 1943.
  9. ↑ EP Abraham, HS Burton, HME Cardwell. Cefalosporin P1 a kyselina helvolová // Biochem. J. 1956. V. 62. S. 171-176. 
  10. ↑ EP Abraham, GGF Newton, CW Hale. Purifikace a některé vlastnosti cefalosporinu N, nový penicilin // Biochem. J. 1954. V. 58. S. 94-102.
  11. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Izolace cefalosporinu C, antibiotika podobného penicilinu obsahujícího kyselinu d-α-aminoadipovou // Biochem. J. 1956. V. 62. S. 651-658.
  12. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Struktura cefalosporinu C // Biochem. J. 1961. V. 79. S. 377-393.
  13. ↑ EP Abraham, E. Řetěz, W. Baker & R. Robinson. Mechanismus účinku penicilinázy // Medical Research Council Committee on Penicillin Synthesis Report no. 21.1944.
  14. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Cefalosporin C, nové antibiotikum obsahující síru a kyselinu d-α-aminoadipovou // Nature. 1955. V. 175. C. 548.
  15. ↑ EP Abraham, B. Smith, SC Warren & GGF Newton. Biosyntéza penicilinu N a cefalosporinu C. Produkce antibiotik a další vlastnosti metabolismu Cephalosporiumsp // Biochem. J. 1967. V. 103. S. 877-890.
  16. ↑ EP Abraham, JE Baldwin, BL Johnson, JJ Usher, JA Huddleston, RL White. Přímé NMR pozorování bezbuněčné konverze (l-α-amino-δ-adipyl)-l-cysteinyl-d-valinu na isopenicilin// NJ Chem. soc. Chem. Commun - 1980 - C. 1271.
  17. ↑ EP Abraham, J. O'Sullivan, JA Huddleston. Biosyntéza penicilinů a cefalosporinů v bezbuněčných systémech // Phil. Trans. R. Soc. Londýn. B. 1980. V. 289. S. 363-365.
  18. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Pozorování povahy bacitracinu A // Biochem. J. 1953. V. 53. S. 604-613.
  19. ↑ EP Abraham, GGF Newton, NJ Berridge. Aminokyseliny nisinu obsahující síru // Nature .1953. V. 171. S. 606.
  20. ↑ EP Abraham, JE Walker . Izolace bacilysinu a nových aminokyselin z kultivačních filtrátů Bacillus subtilis // Biochem. J. 1970. V. 118. S. 557-561.

Odkazy

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie