| Apremilast | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | N- {2-[( lS )-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH- isoindol -4- yl}acetamid |
| Hrubý vzorec | C22H24N2O7S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 460,500 g/mol |
| CAS | 608141-41-9 |
| PubChem | 11561674 |
| drogová banka | DB05676 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AA32 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 73 %; [1] T max = ~2,5 hodiny |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | ~68 % [1] |
| Metabolismus | Játra ( CYP3A4 , s menším podílem CYP2A6 , CYP1A2 ) |
| Poločas rozpadu | 6–9 hodin [1] |
| Vylučování | Moč (58 %), stolice (39 %) [1] |
| Způsoby podávání | |
| orální ( tablety ) | |
| Ostatní jména | |
| Otezla | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Apremilast je perorální lék , který patří do skupiny selektivních imunosupresiv modulujících práci zánětlivých mediátorů.
Apremilast je malá molekula . Je to inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), který působí intracelulárně modulací prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů . Inhibice PDE4 vede ke snížení zánětlivé odpovědi v důsledku modulace exprese zánětlivých cytokinů - TNF-α, IL-23, IL-17 a dalších. Tyto pro- a protizánětlivé mediátory se podílejí na patogenezi psoriázy a psoriatické artritidy .
V roce 2014 byl apremilast schválen pro použití v USA [2] [3] a Evropské unii [4] jako monoterapie nebo v kombinaci s antirevmatiky k léčbě dospělých s následujícími stavy:
Od roku 2018 je zařazen na Seznam vitálních a esenciálních léků.
Léčbu apremilastem by měl provádět lékař s dostatečnými zkušenostmi s diagnostikou a léčbou psoriázy a psoriatické artritidy. Doporučená dávka je 30 mg perorálně dvakrát denně, ráno a večer, s odstupem 12 hodin, s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se úvodní titrace dávky. [6] Úprava dávky u starších pacientů, pacientů s renální (střední až střední) nebo jaterní insuficiencí není nutná. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, jak je stanoveno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) by měla být dávka apremilastu snížena na 30 mg jednou denně. Účinnost a bezpečnost apremilastu u dětí ve věku 0-17 let nebyla studována.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství .
Kombinované použití s aktivním induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) rifampicinem vede k oslabení systémových účinků apremilastu a snížení jeho účinnosti. Proto se nedoporučuje kombinované použití aktivních induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná) s apremilastem.
Bezpečnost a účinnost apremilastu byla studována ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) s podobným uspořádáním u dospělých pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (PsA) (≥ 3 otoky kloubů a ≥ 3 bolesti kloubů) bez ohledu na předchozí medikamentózní léčbu. Celkem 1493 pacientů bylo randomizováno k užívání placeba ± PRSMTS, apremilastu 20 mg nebo 30 mg dvakrát denně perorálně ± PRSMTS. Podle návrhu byli pacienti, jejichž skóre bolesti a otoku kloubů nekleslo o více než 20 % do 16. týdne, považováni za nereagující. Pacienti ve skupině placebo ± PRSMTS, kteří rovněž nereagovali, byli znovu randomizováni v poměru 1:1, zaslepeni, aby dostávali apremilast 20 mg nebo 30 mg dvakrát denně. Po 24. týdnu byli všichni zbývající pacienti s placebem převedeni na apremilast 20 mg nebo 30 mg dvakrát denně. Cílem bylo procento pacientů s 20% zlepšením (ACR20) v 16. týdnu podle American College of Rheumatology (ACR). U pacientů, kteří dostávali apremilast 30 mg dvakrát denně, bylo dosaženo alespoň „odpovědi ACR20“ u 53,9 % pacientů, rozdíly oproti skupině s placebem ± PRSMTS (26,7 %) byly statisticky významné. Odpovědi ACR 20/50/70 přetrvávaly ve 24. týdnu. Ze 497 pacientů původně zařazených do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně pokračovalo 375 (75 %) v léčbě tímto lékem v 52. týdnu. Během tohoto období byly odpovědi ACR 20/50/70 registrovány u 57 %, 25 % a 11 % pacientů. Fyzická kondice byla stanovena pomocí Indexu zdravotního postižení dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ-DI). Apremilast oproti placebu ± PMSM významně zlepšil zdravotní stav od výchozího stavu v týdnu 16 ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3. Toto zlepšení se udrželo i ve 24. týdnu.
Účinnost a bezpečnost apremilastu u psoriázy byla studována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie ESTEEM 1 a ESTEEM 2) u 1257 pacientů se středně těžkou nebo těžkou ložiskovou psoriázou s podobným uspořádáním. Index oblasti a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12, celkové hodnocení lékařem (PGA) ≥ 3 (střední nebo těžké). Všichni pacienti byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k apremilastu 30 mg dvakrát denně a placebu po dobu 16 týdnů (fáze kontrolovaná placebem). Od 16. do 32. týdne všichni pacienti dostávali apremilast 60 mg/den (léčebná fáze). Během randomizované fáze vysazení (týdny 32–52) byli pacienti, u kterých byla zahájena léčba apremilastem a kteří dosáhli snížení PASI alespoň o 75 % (PASI-75) (ESTEEM 1) nebo 50 % (PASI-50) (ESTEEM 2), znovu randomizováni ve 32. týdnu buď na placebo nebo apremilast 60 mg/den. Během studií byla povolena lokální aplikace kortikosteroidů na obličej, podpaží a třísla nebo dehtové šampony, roztoky kyseliny salicylové pro aplikaci na pokožku hlavy. Navíc ve 32. týdnu bylo pacientům, kteří nedosáhli PASI-75 v ESTEEM 1 nebo PASI-50 v ESTEEM 2, povoleno používat kromě apremilastu při léčbě lokálních lézí také lokální léky na psoriázu a/nebo fototerapii. dávka 60 mg/den. V obou studiích byl hlavním koncovým bodem počet pacientů, kteří dosáhli hodnoty PASI-75 v 16. týdnu. Apremilast významně zlepšil stav pacientů se středně těžkou a těžkou psoriázou, o čemž svědčí významně vyšší počet pacientů s PASI-75 hodnoty v týdnu 16 ve srovnání s placebem (28,8 vs. 5,8 % v ESTEEM 1 a 33,1 % vs. 5,31 % v ESTEEM II). Navíc bylo prokázáno, že apremilast je účinný proti komplexu projevů psoriázy, včetně svědění, lézí nehtů a pokožky hlavy a kvality života.
V klinických studiích fáze III byly nejčastějšími nežádoucími účinky (AE) gastrointestinální poruchy – průjem (15,7 %) a nauzea (13,9 %). Obecně byly tyto poruchy mírné nebo střední závažnosti a pouze v 0,3 % případů průjmu a nevolnosti byly nežádoucí účinky považovány za závažné. Tyto nežádoucí účinky se vyskytly převážně v prvních dvou týdnech léčby a obvykle vymizely po čtyřech týdnech. Dalšími častými nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích (8,4 %), bolest hlavy (7,9 %) a tenzní bolest hlavy (7,2 %). Obecně je většina nežádoucích účinků klasifikována jako mírná nebo středně závažná. Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků byl nízký. a nebyly specifické pro žádný orgánový systém. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby v prvních 16 týdnech byly průjem (1,7 %) a nauzea (1,5 %).
Podrobné informace o léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékařské agentury [7]