Hemoglobinopatie

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 22. září 2020; kontroly vyžadují 9 úprav .
Hemoglobinopatie
Specializace hematologie

Hemoglobinopatie jsou skupinou dědičných krevních poruch a patologií, které postihují především červené krvinky . [1] Jedná se o monogenní poruchy a ve většině případů se dědí jako autozomálně dominantní znaky. [2]

Existují dvě hlavní skupiny hemoglobinopatií: abnormální strukturální varianty hemoglobinu způsobené mutacemi v genech, které jej kódují, a talasémie , které jsou způsobeny nedostatečnou syntézou normálních molekul hemoglobinu. Hlavní strukturní odrůdy hemoglobinu jsou HbS , HbE a HbC . Hlavními typy talasémie jsou alfa talasémie a beta talasémie. [3]

Tyto dvě patologie mohou koexistovat, protože některé stavy, které způsobují abnormality ve strukturách hemoglobinových proteinů, také ovlivňují jejich syntézu. Některé strukturální varianty hemoglobinu nezpůsobují patologii nebo anémii, a proto často nejsou klasifikovány jako hemoglobinopatie. [4] [5]

Strukturní biologie hemoglobinu

Normální varianty lidských hemoglobinů jsou tetramerní proteiny, které obsahují dva páry globinových řetězců, z nichž každý se skládá z jednoho alfa-podobného (a-like) řetězce a jednoho beta-like (p-like) řetězce. Každý globinový proteinový řetězec je spojen s fragmentem hemu obsahujícím železo. V průběhu života je syntéza alfa-like a beta-like (také nazývaných non-alfa-like) řetězců vyvážená tak, aby jejich poměr byl relativně konstantní a nedocházelo k nadbytku jednoho či druhého typu. [6]

Specifické α- a β-podobné řetězce, které jsou začleněny do hemoglobinu, jsou během vývoje vysoce regulovány: 

Klasifikace hemoglobinopatií

A) Kvalita

Strukturální anomálie

Varianty hemoglobinu: Strukturální varianty hemoglobinu jsou kvalitativní poruchy syntézy, které vedou ke změnám struktury (primární, sekundární, terciární a/nebo kvartérní) molekuly hemoglobinu. Většina změn ve struktuře hemoglobinu nezpůsobuje onemocnění a jsou nejčastěji detekovány buď náhodně, nebo během novorozeneckého screeningu. Podskupina různých strukturálních variant hemoglobinu může způsobit vážné patologie, pokud jsou zděděny v homozygotním nebo komplexním heterozygotním stavu v kombinaci s jinými strukturálními variacemi nebo mutacemi vedoucími k talasémii. Klinické důsledky takových stavů mohou zahrnovat anémii v důsledku hemolýzy nebo polycytemii v důsledku změn v afinitě kyslíku k abnormálnímu hemoglobinu. Běžné příklady variant hemoglobinu spojených s hemolýzou zahrnují Hb crescent (Hb S) a Hb C. Varianty hemoglobinu lze obvykle stanovit pomocí testů na bázi proteinů; k diagnostice variant s nejednoznačnými nebo neobvyklými výsledky analýzy proteinů však mohou být vyžadovány metody založené na DNA. 

Hlavní funkční důsledky syntézy hemoglobinů se strukturálními poruchami lze klasifikovat takto: 

  • Změna fyzikálních vlastností (rozpustnost): Běžné mutace beta-globinu mohou změnit rozpustnost molekuly hemoglobinu: Hb S polymeruje po deoxygenaci, zatímco Hb C krystalizuje. [9]
  • Snížená stabilita proteinu (nestabilita): Hemoglobin nestabilní varianty jsou mutace, které způsobují spontánní precipitaci molekuly hemoglobinu nebo při oxidativním stresu, což vede k hemolytické anémii. Vysrážený denaturovaný hemoglobin se může uchytit na vnitřní vrstvě plazmatické membrány červených krvinek (erytrocytů) a vytvořit Heinzova tělíska. [deset]
  • Změna afinity ke kyslíku: Molekuly Hb s vysokou nebo nízkou afinitou ke kyslíku pravděpodobněji než normálně zaujmou uvolněný (R, oxy) stav nebo napjatý (T, deoxy) stav. Varianty s vysokou afinitou ke kyslíku (stav R) způsobují polycytemii (např. Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Varianty s nízkou afinitou ke kyslíku mohou způsobit cyanózu (např. Hb Kansas, Hb Beth Israel). [jedenáct]
  • Oxidace hemového železa: Mutace vazebného místa hemu, zejména ty, které postihují konzervované proximální nebo distální histidinové zbytky, mohou produkovat M-hemoglobin, ve kterém je atom železa v hemu oxidován z železnatého (Fe2+) stavu na trojmocný (Fe3+). ) stav s výslednou methemoglobinémií. [jedenáct]

B) Kvantitativní

Narušení syntézy

Změna počtu kopií (např. delece , duplikace ) je běžnou genetickou příčinou kvantitativních hemoglobinových poruch a mohou také nastat složité přeuspořádání a fúze globinových genů.

  •     Thalasemie jsou kvantitativní defekty, které mají za následek snížení hladiny jednoho typu globinového řetězce, čímž vzniká nerovnováha v poměru alfa-like a beta-like řetězců. Jak je uvedeno výše, tento poměr je normálně přísně regulován, aby se zabránilo akumulaci přebytečných globinových řetězců stejného typu. Přebytečné řetězce, které se neintegrují do hemoglobinu, tvoří nefunkční komplexy, které se ukládají v erytrocytech. To může vést k předčasné destrukci červených krvinek v kostní dřeni (beta-talasémie) a/nebo v periferní krvi (alfa-talasémie). Typy:
  •         Alfa
  •         Beta (velký)
  •         Beta (malý)

Varianty hemoglobinu

Samostatné strukturální odrůdy hemoglobinu nemusí být nutně patologické. Například hemoglobin z Valletty a hemoglobin z Marseille jsou dvě nepatologické varianty hemoglobinu.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • Hb Bart's
  • Hb D-Paňdžáb
  • HbO (Hb O-Arab)
  • Hb G-Philadelphia
  • Hb H
    • Hb konstantní pružina
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobin Keňa [12]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • Hb M
  • Hb Kansas [13] [14]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb Hope
  • Hb Pisa

Modely elektroforetické migrace

Varianty hemoglobinu lze identifikovat pomocí gelové elektroforézy [14] .

Alkalická elektroforéza [15]

Při alkalické elektroforéze jsou hemoglobiny A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I a H umístěny v pořadí rostoucí pohyblivosti.

Pro diagnostiku srpkovité anémie se obvykle měří abnormální hemoglobiny migrující do polohy S, aby se zjistilo, zda se hemoglobin vysráží v roztoku hydrogensiřičitanu sodného.

Kyselá elektroforéza [15]

Při kyselé elektroforéze se mobilita hemoglobinu zvyšuje v tomto pořadí: F, A=D=G=E=O=Lepore, S a C.

Pomocí těchto dvou metod se stanoví abnormální varianty hemoglobinu. Například Hgb G-Philadelphia bude migrovat s S při alkalické elektroforéze a bude migrovat s A při kyselé elektroforéze.

Evoluce

Zdá se, že určité hemoglobinopatie (a související onemocnění, jako je nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy ) poskytly evoluční výhodu, zejména heterozygotním organismům, v oblastech endemických pro malárii . Malarické plasmodia žijí uvnitř červených krvinek, ale narušují jejich funkci. U pacientů s predispozicí k rychlému odstranění erytrocytů to může vést k časné destrukci buněk infikovaných parazitem a zvýšit šance na přežití nositele tohoto znaku. [16]

Funkce hemoglobinu
  • Transport kyslíku z plic do tkání: To je způsobeno speciální interakcí globinových řetězců, která umožňuje molekule absorbovat více kyslíku tam, kde je jeho obsah zvýšený, a uvolňovat kyslík při nízké koncentraci kyslíku.
  • Přenos oxidu uhličitého z tkání do plic: Konečný produkt metabolismu tkání je kyselý, což zvyšuje obsah vodíkových iontů v roztoku. Vodíkové ionty se spojují s hydrogenuhličitany za vzniku vody a oxidu uhličitého. Oxid uhličitý je vychytáván hemoglobinem, který přispívá k této reverzibilní reakci.
  • Transport oxidu dusnatého : Oxid dusnatý je vazodilatační sloučenina. To pomáhá při regulaci vaskulární reakce během období stresu, jako je zánět.

Různé strukturální anomálie mohou vést k některému z následujících patologických procesů [17] :

  • Anémie způsobená zkrácenou životností červených krvinek nebo sníženou tvorbou buněk, jako je hemoglobin S, C a E.
  • Zvýšená afinita ke kyslíku: Červené krvinky za hypoxických podmínek okamžitě neuvolňují kyslík. Kostní dřeň proto musí produkovat více červených krvinek, což vede k rozvoji polycytémie a.
  • Nestabilní hemoglobin: červené krvinky jsou snadno zničeny stresem a dochází k hemolýze s možným rozvojem žloutenky.
  • Methemoglobinémie : Železo v hemové části hemoglobinu snadno oxiduje, čímž se snižuje schopnost hemoglobinu vázat kyslík. Produkuje se více deoxygenovaného hemoglobinu a krev se stává cyanotickou.

Literatura

  1. ↑ CDC. Výzkum hemoglobinopatií . Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (8. února 2019). Staženo: 5. května 2019.
  2. ↑ Weatherall DJ, Clegg JB. Dědičné poruchy hemoglobinu: rostoucí globální zdravotní problém. Býčí světový zdravotní orgán. 2001;79(8):704-712.
  3. ↑ Hemoglobinopatie a talasémie . medicalassistantonlineprograms.org/ .
  4. ↑ Varianty hemoglobinu . Laboratorní testy online . Americká asociace pro klinickou chemii (10. listopadu 2007). Staženo 12. října 2008.
  5. ↑ Huisman THJ. Sylabus variant lidského hemoglobinu . Globin Gene Server . Pennsylvania State University (1996). Staženo 12. října 2008.
  6. ↑ Weatherall DJ. Nová genetika a klinická praxe, Oxford University Press, Oxford 1991.
  7. ↑ Huisman T.H. Struktura a funkce normálních a abnormálních hemoglobinů. In: Bailliere's Clinical Hematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), WB Saunders, Londýn 1993. s.1.
  8. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Poruchy struktury hemoglobinu: srpkovitá anémie a související abnormality. In: Williams Hematology, 8. vydání, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Eds), McGraw-Hill, 2010. s. 48.
  9. ↑ Eaton, William A. (1990). „Polymerizace srpkovitého hemoglobinu“. Pokroky v chemii proteinů . 40 :63-279. DOI : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN  9780120342402 . PMID2195851  . _
  10. ↑ Srivastava P, Kaeda J, Roper D, Vulliamy T, Buckley M, Luzzatto L. Těžká hemolytická anémie spojená s homozygotním stavem pro nestabilní variantu hemoglobinu (Hb Bushwick). Krev. 1995září 1;86(5):1977–82.
  11. ↑ 1 2 Percy MJ, Butt NN, Crotty GM, Drummond MW, Harrison C, Jones GL a kol. Identifikace variant hemoglobinu s vysokou afinitou ke kyslíku při vyšetřování pacientů s erytrocytózou. hematologická. 1. září 2009;94(9):1321–2.
  12. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobin Keňa složený z α- a (A γβ)-fúzních-globinových řetězců, spojený s dědičnou perzistencí fetálního hemoglobinu  (anglicky)  // American Journal of Hematology. — 2009-01. — Sv. 84 , iss. 1 . — S. 55–58 . - doi : 10.1002/ajh.21308 .
  13. ↑ J Bonaventure, A Riggs. Hemoglobin Kansas, lidský hemoglobin s neutrální substitucí aminokyselin a abnormální kyslíkovou rovnováhou  // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. - T. 243 , č.p. 5 . — S. 980–991 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1016/s0021-9258(18)93612-4 .
  14. ↑ 1 2 Nové zprávy Energy Information Administration (EIA), leden–únor 1994 . - Úřad pro vědecké a technické informace (OSTI), 1994-03-01.
  15. ↑ 1 2 Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. Kapitola 4 – Hemoglobinopatie a talasémie  (anglicky)  // Hematologie a koagulace (druhé vydání) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Academic Press, 2020-01-01. — S. 51–75 . — ISBN 978-0-12-814964-5 . - doi : 10.1016/b978-0-12-814964-5.00004-8 .
  16. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobin E, malárie a přirozený výběr  // Evoluce, medicína a veřejné zdraví. — 2019-01-01. - T. 2019 , no. 1 . — S. 232–241 . — ISSN 2050-6201 . - doi : 10.1093/emph/eoz034 .
  17. ↑ B.G. Forget, H.F. Bunn. Klasifikace poruch hemoglobinu  (anglicky)  // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — Sv. 3 , iss. 2 . — S. a011684–a011684 . - ISSN 2157-1422 . - doi : 10.1101/cshperspect.a011684 .