Melarsoprol

Melarsoprol  je organarsenový lék používaný k léčbě spavé nemoci (africká trypanosomiáza). Zejména se používá ve druhém stadiu onemocnění způsobeného Trypanosoma brucei rhodesiense , kdy je pro ovlivnění parazitů nutné překonat hematoencefalickou bariéru . U druhu Trypanosoma brucei gambiense je prioritou léčba eflornitinem , který se aplikuje injekčně do žíly .

Melarsoprol má mnoho vedlejších účinků [3] . OPGM , necitlivost končetin, vyrážka, porucha funkce ledvin a jater jsou považovány za časté . U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) je rozpad erytrocytů vysoce pravděpodobný . Mechanismus účinku melarsoprolu spočívá v inhibici pyruvátkinázy parazita , která je nezbytná pro syntézu ATP .

Lékařské použití

Léčba lidí trpících trypanosomiázou se skládá ze dvou variant: typu léčby 1 a typu léčby 2. První typ se používá, když jsou trypanosomy výhradně v periferních částech lidského těla, zatímco v případě druhého typu léčby trypanosomy pronikají BBB a ovlivňují centrální nervový systém [4] .

Toto jsou hlavní body léčby: [4]

• Melarsoprol k léčbě se používá výhradně během druhé fáze onemocnění. Jedná se zatím o nejúčinnější a unikátní typ léčby v pokročilých stádiích T. b. Rhodesiense [5] .

• Vzhledem k vysoké toxicitě se melarsoprol ve druhém stadiu používá pouze ve zvláště těžkých případech a vysokém riziku poškození nervového systému pacienta, obdobné účinky mají elofrnitin nebo nifurtimox , které se používají ve druhém stadiu . V první fázi onemocnění se používají další podobné léky s nižším indexem toxicity, například [6] pentamidin nebo suramin .

• Dříve se uvádělo neúspěšné použití terapie ve 27 % případů [7] , což je spojeno s rezistencí na lék a možnými neznámými mechanismy vývoje a reprodukce patogenu. Rezistence je spojena s poruchou adenin-adenosinového P2 transportéru zprostředkovanou bodovými mutacemi tohoto transportéru [8] .

Vedlejší účinky

Ačkoli účinnost melarsoprolu u pokročilé trypanosomiázy je 96 %, jeho použití omezuje jeho vysoká toxicita [5] , protože s frekvencí asi 1–5 % pacientů během terapie umírá [9] . Vzhledem k negativním vedlejším účinkům léčby sloučeninami arsenu se melarsoprol podává pouze za přítomnosti licencovaného specialisty. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u otravy arsenem, arsenidem nebo arsenitem . Mezi klinickými lékaři je běžně označován jako „arsen v nemrznoucí směsi“ [10] . Nežádoucí účinky mohou být velmi závažné, až kritické a život ohrožující. Nejčastější jsou: horečka, ztráta vědomí, vyrážka, krvavá stolice, nevolnost a zvracení, asi u 5–10 % se rozvíjí encefalopatický syndrom , který vede ke smrti 50 % pacientů [4] . Kromě výše uvedených jevů se jedná o poškození myokardu, přítomnost albuminu v moči, která přímo souvisí s destrukcí ledvinové tkáně, a také vysoký krevní tlak [9] .

Bezpečnostní opatření

Před použitím melarsoprolu je nutné vzít v úvahu mnoho faktorů, které omezují jeho použití:

1. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy .
2. Nemoci ledvin a jater.
3. Nemoci kardiovaskulárního systému :
   • Vysoký krevní tlak.
   • srdeční arytmie .
   • Poškození myokardu.
   • Srdeční selhání .
4. Poruchy nervového systému.
5. Jakékoli známky malomocenství .

Během léčby

Před a po zahájení léčby melarsoprolem jsou vyžadovány pravidelné laboratorní testy. Je nesmírně důležité zhodnotit jak terapeutický účinek, tak míru toxických účinků.

• K určení přítomnosti trypanozomů v krvi se provádí speciální kvalitativní krevní test. Rovněž se provádí biochemická a histologická studie mozkomíšního moku odebraného lumbální punkcí za účelem stanovení počtu leukocytů a koncentrací proteinů. Tato diagnostická kritéria jsou taková, že v přítomnosti trypanosomů počet bílých krvinek překročí mezní hodnotu 5 na mikrolitr a koncentrace bílkovin překročí normální limit 40 mg na mikrolitr, tedy v případě abnormální výsledky, je třeba zvážit zahájení léčby, pokračování v ní nebo zahájení opakované kúry. U jedinců léčených melarsoprolem by měla být analýza mozkomíšního moku opakována každých 6 měsíců po dobu nejméně tří let.

• Následující testy by měly být provedeny k identifikaci potenciálních problémů souvisejících s toxicitou: kompletní krevní obraz, krevní elektrolyty, testy funkce jater a ledvin a analýza moči .

Těhotenství a kojení

Užívání melarsoprolu během těhotenství se v současnosti nedoporučuje. V souladu s doporučeními WHO se navrhuje odložit použití léku na období po porodu nebo po potratu, protože účinek léku na vyvíjející se plod a tělo těhotné ženy není dobře znám [9] .

Doporučení pro kojení během léčby melarsoprolem nebyla stanovena. Tvorba hlavních doporučení závisí na probíhajících klinických studiích.

Mechanismus účinku

Melarsoprol je proléčivo , které je metabolizováno na oxid melarsen (Mel-Ox) jako jeho aktivní formu. Mel-Ox se nevratně váže na sulfhydrylové (thiolové) skupiny pyruvátkinázy, narušuje její činnost a v důsledku toho i produkci ATP. Takový mechanismus je extrémně účinný, ale samotný účinek není cílený, to znamená, že lék je nespecifický, což činí melarsoprol vysoce toxickým s mnoha vedlejšími účinky.

Mel-Ox reaguje s tryponací (adukt spermidin-glutathion, který nahrazuje glutathion v trypanozomech). Vazbou na tento adukt vzniká sekundární adukt: melarsen-oxytripanothion (Mel-T), který kompetitivně inhibuje trypanothionreduktázu, což vede ke smrti buněk parazita [8] .

Dávkování

Existují dva stereoizomery melarsoprolu v molárním poměru 3:1. Vzhledem k tomu, že melarsoprol je nerozpustný ve vodě, připravuje se roztok pro intravenózní injekci o koncentraci 3,6 % v propylenglykolu [8] . Aby se zabránilo anafylaktickému šoku a lokálním reakcím, měl by být melarsoprol podáván intravenózně po kapkách (pomalu).

Melarsoprol, používaný k léčbě africké trypanosomiázy CNS, se předepisuje podle poměrně komplikovaného dávkovacího schématu. Schéma pro děti a dospělé je 2-3,6 mg/kg/den intravenózně po dobu tří dnů, poté se postup opakuje každých sedm dní, celkem minimálně tři komplexní série injekcí.

Farmakokinetika

Teoreticky je poločas melarsoprolu kratší než jedna hodina, ačkoli biologické testy ukazují poločas 35 hodin. Obvykle jsou tyto výsledky testů spojeny s přítomností aktivních metabolitů léčiva. Jeden takový metabolit, Mel-Ox, dosahuje své maximální plazmatické hladiny přibližně 15 minut po injekci melarsoprolu. Clearance melarsoprolu je 21,5 ml/min/kg a eliminační poločas Mel-Ox je přibližně 3,9 hodiny [11] .

Poznámky

1. ↑ Melarsoprol Informace o léčivech, profesionální . www.drugs.com (20. prosince 1994). Získáno 7. prosince 2016. Archivováno z originálu 30. prosince 2016. (neurčitý)
2. ↑ Naše laboratoře pro infekční choroby CDC (nepřístupný odkaz) . www.cdc.gov (22. září 2016). Datum přístupu: 7. prosince 2016. Archivováno z originálu 16. prosince 2016. (neurčitý) 
3. ↑ Trypanosomiáza, lidská africká (spavá nemoc) . Světová zdravotnická organizace (únor 2016). Datum přístupu: 7. prosince 2016. Archivováno z originálu 4. prosince 2016. (neurčitý)
4. ↑ 123 CDC . _ Kontrola a prevence nemocí: Parasites African Trypanosomiasis (anglicky)  : journal. — 2013.  
5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense a Trypanosoma brucei rhodesiense (africká trypanosomiáza) – infekční a antimikrobiální agens . www.antimicrobe.org . Získáno 17. listopadu 2016. Archivováno z originálu 28. listopadu 2016. (neurčitý)
6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejon V; Preux, Pierre-Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Buscher, Philippe. Ekvivalenční studie melarsoprolu a nifurtimoxu v monoterapii a kombinované terapii pro léčbu druhé fáze spavé nemoci Trypanosoma brucei rhodesiense  //  J. Infect. Dis.  : deník. - 2007. - Sv. 195 , č. 3 . - str. 322-329 . - doi : 10.1086/510534 . — PMID 17205469 .
7. ↑ Lidská africká trypanosomiáza  // Recenze přírody Mikrobiologie  : časopis  . - Březen 2004. - Sv. 2 . - str. 186-187 .
8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics   : journal . - McGraw Hill Medical, 2011. - S. 1427-1428 .
9. ↑ 1 2 3 Model WHO preskripční informace: Léky používané u parazitárních nemocí – druhé vydání: Prvoci: Africká trypanosomiáza: Melarsoprol . apps.who.int . Získáno 9. listopadu 2016. Archivováno z originálu 10. listopadu 2016. (neurčitý)
10. ↑ Hollingham R. Léčení nemocí, které moderní medicína zanechala  // New Scientist  : magazín  . - 2005. - Sv. 2005 , č. 2482 . - str. 40-41 .
11. ↑ Keizer J.; Ericsson O; Burri C. Výzkumy metabolitů trypanocidního léku melarsoprol  (anglicky)  // Clinical Pharmacology: journal. - 2000. - Sv. 67 . - str. 478-488 . - doi : 10.1067/mcp.2000.105990 .

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)