Mikro homologní koncové spojení

Mikrohomologní spojování konců (MJC) , také známé jako alternativní nehomologické spojování konců (Alt- HJC ), je jedním ze způsobů, jak opravit dvouřetězcové zlomy v řetězci DNA . Jak shrnuli McVeigh a Lee [1] , hlavním rozlišovacím znakem MSC je použití mikrohomologních sekvencí skládajících se z 5–25 párů bází (bp). MSC jsou často spojeny s chromozomálními abnormalitami, jako jsou delece, translokace, inverze a další složité přestavby.

Existují dva další typy opravy DNA: homologní rekombinace (HR) a nehomologní spojování konců  (NJC). Ale pouze MSC v procesu opravy používají mikrohomologické sekvence nezbytné k zarovnání úseků molekuly na obou stranách od bodu zlomu k jejich přímému spojení. MSC využívají  Ku protein  a opravný mechanismus závislý na DNA-PC (DNA-PC je DNA-dependentní proteinkináza, protein ze třídy transferáz) a k samotné opravě dochází během S-fáze buněčného cyklu, naproti tomu do G0/G1- a časných S-fází během NSC a během pozdních S- a G-fází během GR.

MSC fungují tak, že ligují nekompatibilní přesahy ve vláknu DNA, odstraňují příslušné nukleotidy a doplňují chybějící páry bází. Když dojde ke zlomu, použije se homologie o délce 5-25 bp výše uvedených sekvencí jako základ pro uspořádání řetězců na každé straně zlomu. Po zarovnání jsou odstraněny všechny přesahující části řetězce a jsou vloženy chybějící nukleotidy. Protože tato opravná cesta nebere v úvahu ztracené páry bází, ale jednoduše vyřízne poškozené části a spojí vlákna DNA dohromady, často vede k deleci významných úseků DNA.

Na základě výše uvedeného lze vidět, že MSC je metoda náchylná k chybám. Delece úseků DNA může vést k objevení se onkogenů a hrát roli ve vývoji rakoviny. Ve většině případů buňka používá MSC pouze v případě, že další dvě metody opravy jsou z nějakého důvodu nedostupné nebo nežádoucí.

Geny požadované pro MSC

Biochemická analýza ukazuje, že pro tento typ opravy je zapotřebí alespoň 6 genů: FEN1, LIG3, MRE11 , NBS1 , PARP1 a XRCC1. [2] Všech šest těchto genů je aktivně exprimováno v průběhu několika typů rakoviny.

MSC a rakovina

Práce FEN1 se aktivně projevuje ve většině případů rakoviny prsu, [3] prostaty, [4] žaludku, [5] [6] neuroblastomu, [7] slinivky, [8] plic. [9]

LIG3 je spojován s chronickou myeloidní leukémií, [10] mnohočetným myelomem [11] a rakovinou prsu. [12]

MRE11 je nadměrně exprimován u rakoviny prsu. [13]

NBS1 je exprimován u karcinomu prostaty [14] v nádorech hlavy a krku [15] a také u spinocelulárního karcinomu dutiny ústní. [16]

PARP1 je aktivní u leukémie způsobené aktivitou BCR-ABL tyrosinkinázy, [17] u neuroblastomu, [18] u rakoviny varlat a nádorů ze zárodečných buněk [19] a u Ewingova sarkomu, [20]

XRCC1 je nadměrně exprimován během nemalobuněčného karcinomu plic (NLC) [ 21] a ještě silněji v metastatických lymfatických uzlinách NLC. [22] Možná ještě zajímavější je nedostatek exprese XRCC1, která potlačuje růst nádoru , což bylo zjištěno v experimentech vyvolávajících tři typy rakoviny u myší (rakovina tlustého střeva, melanom a rakovina prsu). [23]

MSC jsou mutagenní opravná cesta, protože vždy vedou k malým delecím. [24] Z tohoto pohledu jsou NSC a GR mnohem přesnější a efektivnější. [25] Jakou metodu si buňka zvolí k opravě dvouřetězcového zlomu v DNA, je dáno mnoha faktory. Když jsou geny FEN1, Ligáza III, MRE11, NBS1, PARP1 nebo XRCC1 nadměrně exprimovány (u FEN1 je to proto, že jeho promotor je hypomethylován), může být vhodnější nepřesná metoda MSC, protože způsobuje vysokou míru mutací a zvyšuje riziko rakoviny.

Nádory často podexprimují jeden nebo více DNA opravných genů, ale nadměrná exprese DNA opravných genů je méně častá. Například nejméně 36 opravných enzymů DNA, pokud jsou mutační defekty v zárodečných buňkách, způsobují zvýšené riziko vzniku rakoviny (dědičné rakovinové syndromy). [26] (Viz také porucha s nedostatkem oprav DNA.) Podobně je u některých druhů rakoviny často epigeneticky potlačena exprese alespoň 12 opravných genů DNA. (Viz také Epigeneticky snížená oprava DNA a rakovina.) Nedostatečná exprese opravných genů zpravidla vede ke zvýšení rozsahu poškození v řetězci DNA, a proto zvyšuje pravděpodobnost vzniku rakoviny, pokud však cesta opravy DNA MSC se používá, již nadměrná exprese genů FEN1, LIGIII, MRE1, PARP1, NBS1 a XRCC1 může vést k rakovině, protože, jak již bylo zmíněno, MSC jsou značně mutagenní. To je podpořeno pozorováními, ve kterých suprese mutagenního proteinu XRCC1 (zapojeného do procesu opravy DNA a komplexovaného s proteinem LIGIII) vedlo ke snížení progrese rakoviny.

Poznámky

  1. ↑ McVey M., Lee SE MMEJ oprava dvouřetězcových zlomů (režisérský střih): vymazané sekvence a alternativní konce   // Trends Genet . : deník. - 2008. - Sv. 24 , č. 11 . - str. 529-538 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.007 . — PMID 18809224 .
  2. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining  //  Cell Death Dis : journal. - 2015. - Sv. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  3. ↑ Singh P., Yang M., Dai H., Yu D., Huang Q., Tan W., Kernstine KH, Lin D., Shen B. Nadměrná exprese a hypomethylace genu pro endonukleázu chlopně 1 u rakoviny prsu a jiných rakovin   // Mol. Cancer Res. : deník. - 2008. - Sv. 6 , č. 11 . - S. 1710-1717 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . — PMID 19010819 .
  4. ↑ Lam JS, Seligson DB, Yu H., Li A., Eeva M., Pantuck AJ, Zeng G., Horvath S., Belldegrun AS Flap endonukleáza 1 je nadměrně exprimována u rakoviny prostaty a je spojena s vysokým Gleasonovým  skóre.)  // BJU Int. : deník. - 2006. - Sv. 98 , č. 2 . - str. 445-451 . - doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . — PMID 16879693 .
  5. ↑ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS Identifikace genů souvisejících s rakovinou žaludku pomocí cDNA microarray obsahující nové exprimované sekvenční značky exprimované v buňkách rakoviny žaludku   // Clin . Cancer Res. : deník. - 2005. - Sv. 11 , č. 2 Pt 1 . - str. 473-482 . — PMID 15701830 .
  6. ↑ Wang K., Xie C., Chen D. Flap endonukleáza 1 je slibným kandidátním biomarkerem u rakoviny žaludku a podílí se na buněčné proliferaci a apoptóze   // Int . J. Mol. Med. : deník. - 2014. - Sv. 33 , č. 5 . - S. 1268-1274 . - doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . — PMID 24590400 .
  7. ↑ Krause A., Combaret V., Iacono I., Lacroix B., Compagnon C., Bergeron C., Valsesia-Wittmann S., Leissner P., Mougin B., Puisieux A. Genome-wide analýza genové exprese v neuroblastomy detekované hromadným screeningem  // Cancer Lett  . : deník. - 2005. - Sv. 225 , č.p. 1 . - S. 111-120 . - doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . — PMID 15922863 .
  8. ↑ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A., Olsen M., Lowe AW, van Heek NT, Rosty C., Walter K., Sato N., Parker A., ​​​​Ashfaq R., Jaffee E., Ryu B. , Jones J., Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M. Zkoumání vzorů globální genové exprese u adenokarcinomu pankreatu pomocí cDNA microarrays   // Am . J. Pathol. : deník. - 2003. - Sv. 162 , č.p. 4 . - S. 1151-1162 . - doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . — PMID 12651607 .
  9. ↑ Nikolova T., Christmann M., Kaina B. FEN1 je nadměrně exprimován v nádorech varlat, plic a mozku  // Anticancer Res  . : deník. - 2009. - Sv. 29 , č. 7 . - str. 2453-2459 . — PMID 19596913 .
  10. ↑ Sallmyr A., ​​​​Tomkinson AE, Rassool FV Up-regulace WRN a DNA ligázy IIIalfa u chronické myeloidní leukémie: důsledky pro opravu dvouřetězcových   zlomů DNA // Krev : deník. — Americká hematologická společnost, 2008. - Sv. 112 , č. 4 . - S. 1413-1423 . - doi : 10.1182/krev-2007-07-104257 . — PMID 18524993 .
  11. ↑ Herrero AB, San Miguel J., Gutierrez NC Deregulace opravy dvouřetězcových zlomů DNA u mnohočetného myelomu: důsledky pro stabilitu genomu  // PLOS One  : journal  . - 2015. - Sv. 10 , č. 3 . — P.e0121581 . - doi : 10.1371/journal.pone.0121581 . — PMID 25790254 .
  12. ↑ Tobin LA, Robert C., Nagaria P., Chumsri S., Twaddell W., Ioffe OB, Greco GE, Brodie AH, Tomkinson AE, Rassool FV  Targeting abnormální opravy DNA u rakoviny prsu rezistentních na terapii  // Mol. Cancer Res. : deník. - 2012. - Sv. 10 , č. 1 . - S. 96-107 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-11-0255 . — PMID 22112941 .
  13. ↑ Yuan SS, Hou MF, Hsieh YC, Huang CY, Lee YC, Chen YJ, Lo S. Role MRE11 v buněčné proliferaci, nádorové invazi a opravě DNA u rakoviny prsu  //  J. Natl. Cancer Inst. : deník. - 2012. - Sv. 104 , č. 19 . - S. 1485-1502 . - doi : 10.1093/jnci/djs355 . — PMID 22914783 .
  14. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Miloševič M. , Boutros PC, Bristow RG Zisk NBN je prediktivní pro nepříznivý výsledek po obrazem řízené radioterapii pro lokalizovaný karcinom  prostaty //  Oncotarget : deník. - 2014. - Sv. 5 , č. 22 . - S. 11081-11090 . - doi : 10.18632/oncotarget.2404 . — PMID 25415046 .
  15. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Zvýšená exprese NBS1 je markerem agresivní rakoviny hlavy a krku a nadměrná exprese NBS1 přispívá k transformaci  (anglicky)  // Clin. Cancer Res. : deník. - 2006. - Sv. 12 , č. 2 . - str. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  16. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH Identifikace zvýšené exprese NBS1 jako prognostického markeru spinocelulárního karcinomu dutiny ústní  // Cancer Sci  . : deník. - 2010. - Sv. 101 , č. 4 . - S. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  17. ↑ Muvarak N., Kelley S., Robert C., Baer MR, Perrotti D., Gambacorti-Passerini C., Civin C., Scheibner K., Rassool FV c-MYC generuje chyby při opravách prostřednictvím zvýšené transkripce alternativních-NHEJ faktorů LIG3 a PARP1, u tyrosinkinázou aktivovaných leukémií   // Mol . Cancer Res. : deník. - 2015. - Sv. 13 , č. 4 . - str. 699-712 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . — PMID 25828893 .
  18. ↑ Newman EA, Lu F., Bashllari D., Wang L., Opipari AW, Castle VP Komponenty alternativní cesty NHEJ jsou terapeutické cíle u vysoce rizikového neuroblastomu   // Mol . Cancer Res. : deník. - 2015. - Sv. 13 , č. 3 . - str. 470-482 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . — PMID 25563294 .
  19. ↑ Mego M., Čierna Z., Světlovská D., Macák D., Machaleková K., Miškovská V., Chovanec M., Usáková V., Obertová J., Babal P., Mardiak J. PARP exprese v germ cell tumorech  (anglicky)  // J. Clin. Pathol. : deník. - 2013. - Sv. 66 , č. 7 . - S. 607-612 . - doi : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . — PMID 23486608 .
  20. ↑ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A., Notario V. Změny přeměny poly(ADP-ribózy) polymerázy nepřispívají k nadměrné expresi PARP v buňkách Ewingova sarkomu   // Oncol . Rep. : deník. - 2002. - Sv. 9 , č. 3 . - str. 529-532 . - doi : 10.3892/nebo.9.3.529 . — PMID 11956622 .
  21. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Prognostický význam exprese ERCC1, BRCA1, XRCC1 a betaIII-tubulinu u pacientů léčených nemalobuněčným karcinomem plic neoadjuvantní chemoterapií a chirurgickou resekcí na bázi platiny a taxanu  (anglicky)  // Lung Cancer: journal. - 2010. - Sv. 68 , č. 3 . - str. 478-483 . - doi : 10.1016/j.lungcan.2009.07.004 . — PMID 19683826 .
  22. ↑ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S., Sung SW, Kim JH Rozdíly v expresních profilech křížové komplementace excize reparace skupiny 1, rentgenové opravy křížové komplementace skupiny 1 a betaIII-tubulinu mezi primární nemalobuněčný karcinom plic a metastatické lymfatické uzliny a význam ve střednědobém přežití  // J  Thorac Oncol : deník. - 2009. - Sv. 4 , ne. 11 . - S. 1307-1312 . - doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . — PMID 19745766 .
  23. ↑ Pettan-Brewer C., Morton J., Cullen S., Enns L., Kehrli KR, Sidorova J., Goh J., Coil R., Ladiges WC Růst nádoru je potlačen u myší exprimujících zkrácený protein XRCC1  )  // Am J Cancer Res : deník. - 2012. - Sv. 2 , ne. 2 . - S. 168-177 . — PMID 22432057 .
  24. ↑ Liang L., Deng L., Chen Y., Li GC, Shao C., Tischfield JA Modulace spojování konců DNA jadernými proteiny  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 2005. - Sv. 280 , č.p. 36 . - S. 31442-31449 . - doi : 10.1074/jbc.M503776200 . — PMID 16012167 .
  25. ↑ Ottaviani D., LeCain M., Sheer D. The role of microhomology in genomic strukturální variace  // Trends Genet  . : deník. - 2014. - Sv. 30 , č. 3 . - str. 85-94 . - doi : 10.1016/j.tig.2014.01.001 . — PMID 24503142 .
  26. ↑ Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013).

Odkazy