Homologní rekombinace

Homologní rekombinace neboli obecná rekombinace [1] je typ genetické rekombinace , během níž dochází k výměně nukleotidových sekvencí mezi dvěma podobnými nebo identickými chromozomy . Toto je nejrozšířenější metoda buňkami k opravě poškození dvouvláknové nebo jednovláknové DNA . Homologní rekombinace také vytváří různé kombinace genů během meiózy , poskytující vysokou úroveň dědičné variability , což zase umožňuje populaci lépe se přizpůsobit během evoluce [1] . Různé kmeny a druhy bakterií a virů využívají homologní rekombinaci v procesu horizontálního přenosu genů .

Ačkoli se mechanismus homologní rekombinace (HR) mezi různými organismy a typy buněk značně liší , je často založen na stejném mechanismu. Rozbití dvou řetězců DNA způsobí, že se odstraní 5' konce bezprostředně sousedící s poškozením. Dalším krokem je vložení nebo invaze 3' konce poškozeného vlákna do jiné, neporušené DNA, která se používá jako templát. Další sled událostí může sledovat dvě cesty (popsané níže), známé jako DSBR nebo SDSA. Homologní rekombinace, ke které dochází během opravy DNA, obvykle vede k obnovení molekuly ve stejné formě, ve které byla před poškozením.

Vzhledem k tomu, že fenomén GR lze vysledovat ve všech třech doménách živé přírody, stejně jako u virů, lze jej považovat za univerzální biologický mechanismus. Objev genů GR u protistů  , různorodé skupiny eukaryotických mikroorganismů  , byl interpretován jako důkaz, že meióza vznikla na počátku eukaryotické evoluce. Protože narušení těchto genů je často spojeno s výskytem několika typů rakoviny , jsou proteiny kódované těmito geny a zapojené do procesu GH předmětem aktivního výzkumu. Genetické cílení je také postaveno na homologní rekombinaci, což je  proces, při kterém se v genomu organismu provádějí umělé změny. Za vývoj této technologie byli Mario Capecchi , Martin Evans a Oliver Smithies oceněni v roce 2007 Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu . Capecchi [2] a Smithies [3] nezávisle na sobě objevili způsob, jak upravit genomy myších embryonálních kmenových buněk , avšak jako první byly použity vysoce konzervované mechanismy, které jsou základem opravy poškození DNA, včetně vložení změněné genové sekvence během genové terapie . studovali v experimentech s plasmidy , které provedli Orr-Weaver, Shostak a Rothstein [4] [5] [6] . Studium plazmidů ozářených γ-zářením [7] vedlo k experimentům, při kterých byly chromozomy řezány pomocí endonukleáz pro potřeby genového inženýrství savčích buněk , kde je nehomologní rekombinace častější než u kvasinek [8] .

Historie studia

Na počátku 20. století našli William Bateson a Reginald Pannet výjimku z jednoho z Mendelových zákonů , které původně popsal Gregor Mendel v 60. letech 19. století. Na rozdíl od Mendelovy myšlenky, že vlastnosti se při předávání potomkům dědí nezávisle, Bateson a Punnett prokázali, že některé geny spojené s fyzickými vlastnostmi mohou být zděděny společně nebo geneticky spojeny [9] [10] . V roce 1911, kdy se ukázalo, že spojené vlastnosti mohou být někdy předány odděleně, Thomas Hunt Morgan navrhl, že mezi spojenými geny dochází ke křížení [11] , během kterého jeden ze spojených genů fyzicky přechází na jiný chromozom . O dvacet let později Barbara McClintock a Harriet Creighton dokázaly, že k výměně chromozomových oblastí dochází během meiózy [12] [13] , obvykle spojené s tvorbou gamet . Ve stejném roce, kdy byl učiněn McClintockův objev, Kurt Stern ukázal, že překročení může také nastat v somatických buňkách , jako jsou leukocyty a kožní buňky , které procházejí mitózou [12] [14] .

V roce 1947 mikrobiolog Joshua Lederberg prokázal, že bakterie, které se měly množit pouze binárním štěpením , měly schopnost genetické rekombinace, která se více podobala sexuální reprodukci . Tato práce vycházela ze studie E. coli Escherichia coli [15] a Lederbergovi byla za ni v roce 1958 udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu [16] . V roce 1964 Robin Holliday na základě studia hub navrhl model rekombinace v meióze, který zahrnoval všechny klíčové aspekty tohoto procesu, včetně výměny genetického materiálu mezi chromozomy prostřednictvím tvorby Hollidayovy struktury [17] . V roce 1983 Jack Szostak a jeho kolegové představili další model, nyní známý jako cesta opravy dvouřetězcového přerušení (DSBR ) , který vysvětloval detaily, které Hollidayův model  [17] [6] nedokázal vysvětlit . Během následujících deseti let byl jako výsledek experimentů na Drosophila , kvasinkách a savčích buňkách objeven další typ homologní rekombinace, ne vždy podle Hollidayova modelu, který se nazýval syntéza -dependentní žíhání vláken (SDSA ) [17] .  

U eukaryot

Homologní rekombinace je nezbytná při buněčném dělení eukaryot: rostlin , zvířat , hub a protistů. V buňkách dělících se mitózou je GH nástrojem pro opravu poškození DNA způsobené ionizujícím zářením nebo chemikáliemi [18] . Pokud nejsou opravena, mohou tato poškození vést k rozsáhlému přeskupení chromozomů v somatických buňkách [19] a následně k rakovině [20] .

Kromě opravy poškození poskytuje GH genetickou rozmanitost během meiotického dělení, po kterém následuje tvorba gamet a spor. Ústřední roli zde hraje crossover, v jehož důsledku si chromozomy vyměňují segmenty DNA [21] [22] . To dává vzniknout novým, možná prospěšným kombinacím genů, které mohou poskytnout potomkům evoluční výhodu [1] . Nejčastěji překračování začíná, když protein Spo11 provádí cílené dvojité řezy ve vláknu DNA [23] dobře definovaným způsobem, převážně v promotorech a oblastech bohatých na GC [24] . Typicky jsou tyto oblasti umístěny v takzvaných rekombinačních hotspotech, oblastech s přibližně 1000-2000 páry bází , které mají vysokou frekvenci rekombinace. Absence horkých míst vedle dvou genů na stejném chromozomu často znamená, že tyto geny budou zděděny budoucími generacemi ve stejném poměru [25] .

Nařízení

Dvouvláknové zlomy DNA mohou být opraveny buď homologní rekombinací nebo nehomologním spojením konců (NJC). NSC je opravný mechanismus, který na rozdíl od GR nevyžaduje homologní matrici. Volba jednoho z těchto dvou opravných mechanismů je do značné míry určena fází buněčného cyklu . GR je možný během S-fáze a G2-fáze buněčného cyklu, kdy se jako intaktní homologní templát používají sesterské chromatidy [1] . Ve srovnání s homologními chromozomy , které nesou stejné geny, ale různé alely , jsou sesterské chromozomy navzájem zcela totožné a jsou ideálními šablonami pro rekombinaci. Na druhé straně se NSC vyskytuje během G1 fáze buněčného cyklu, kdy buňka roste, ale chromozomy ještě nebyly zdvojeny. Mimo fázi G1 je frekvence NSC mnohem nižší, ale její pravděpodobnost zůstává v průběhu celého buněčného cyklu. Mechanismy regulující GH i NSC v průběhu cyklu se u různých druhů velmi liší [26] .

Cyklin-dependentní kinázy (cdks), které mění aktivitu jiných proteinů prostřednictvím fosforylace , hrají důležitou roli v regulaci procesu GR u eukaryot [26] . V pučících kvasinkách , když začíná replikace DNA, cyklin-dependentní kinázy spouštějí GR fosforylací proteinu Sae2 [27] . Takto aktivovaný Sae2 používá endonukleázy k vytvoření přesného dvouvláknového řezu v DNA, po kterém se třísložkový heterodimerní protein MRX naváže na DNA a zahájí proteinem řízenou reakci k výměně genetického materiálu mezi dvěma molekulami DNA [28] .

Spuštění dráhy NHEJ začíná náborem proteinu 53BP1 do poškozené oblasti , což podporuje další opravu dvouřetězcového zlomu podél dráhy NHEJ. Do okamžiku odříznutí konců je možný přechod na homologní rekombinaci, čehož je dosaženo přitažením antagonistického proteinu 53BP1 - BRCA1 do poškozené oblasti . Pokud BRCA1 vytěsní 53BP1, pak bude dvouvláknový zlom opraven homologní rekombinací [29] . Kromě 53BP1 a BRCA1 se na výběru cesty k opravě dvouřetězcového zlomu podílejí proteiny RIF1 a CtIP, nukleáza účastnící se terminace v prvních fázích homologní rekombinace. 53BP1 a RIF1 tedy řídí redukci podél nehomologické dráhy spojování konců, zatímco BRCA1 a CtIP řídí redukci podél dráhy homologní rekombinace [30] .

Homologní rekombinace k opravě dvouřetězcových zlomů může být použita pouze v S- a G2-fázi , kdy se v důsledku zdvojení DNA objeví templát pro opravu (proto je hlavní NHEJ, který je aktivní během celého buněčného cyklu). mechanismus pro opravu dvouřetězcových zlomů v savčích buňkách). Výjimkou jsou oblasti genomu, které obsahují repetice, jako jsou repetice genů kódujících rRNA (rDNA). V rDNA je templát pro opravu dvouřetězcového zlomu v repetici dostupný během celého buněčného cyklu ; může to být jakákoliv jiná repetice. V případě rDNA jsou malé léze rychle eliminovány NHEJ uvnitř jadérka (doba toku NHEJ je asi 30 minut a homologní rekombinace asi 7 hodin), zatímco velké a komplexní léze se pohybují spolu s proteiny fibrilárních center a hustá fibrilární složka k periferii, tvořící tzv. nukleolární čepičku. V nukleolární čepičce probíhají všechna kromě úplně prvních fází homologní rekombinace, přičemž se blíží repetice rDNA, což podporuje rekombinaci. NHEJ se nevyskytuje v nukleolárních čepičkách [31] . Výběr cesty opravy dvouřetězcového přerušení je také ovlivněn složitostí poškození. NHEJ se obvykle používá k opravě menších lézí [32] .

Modely

Jsou známy dva hlavní mechanismy homologní rekombinace: dráha opravy dvouřetězcových zlomů (DSBR), známá také jako Hollidayův model dvojité struktury, a dráha syntézy závislého žíhání vláken (SDSA) [33] . Oba začínají stejně. Když je detekován dvouřetězcový zlom v řetězci, proteinový komplex MRX (v lidském MRN ) stojí na obou stranách zlomu, po kterém následuje 5'-koncové zkrácení ve dvou samostatných krocích. Prvním krokem je, že MRX spárovaný s proteinem Sae2 odřízne 5' konce vlákna blízko zlomu, přičemž 3' konce ponechá vyčnívat. Druhá fáze 5' → 3'-řezání pokračuje helikázou Sgs1 a nukleázami Exo1 a Dna2 . Sgs1 „rozpíná“ dvoušroubovici, zatímco Exo1 a Dna2 vytvářejí zlomy v jednovláknové DNA uvolněné Sgs1 [27] .

Replikativní protein A (RPA), který má vysokou afinitu k jednovláknové DNA, váže vyčnívající 3'-konce [34] a za pomoci řady dalších proteinů, které proces zprostředkovávají, jako je Rad51 (a Dmc1 v meióze), tvoří komplex s jednovláknovou DNA, která ji pokrývá. Nukleoproteinový řetězec pak hledá podobný nebo identický řetězec DNA a vloží se do něj, když jej najde. V buňkách dělících se mitózou je „obětí“ zavádění (duplex příjemce DNA) obvykle sesterská chromatida identická s poškozenou DNA, která se nejčastěji používá jako templát pro opravu. V meióze je však duplex příjemce DNA homologní chromozom, který je velmi podobný, ale nemusí být nutně totožný s poškozeným chromozomem [33] .

Během invaze vlákna se mezi vyčnívajícím 3' koncem napadajícího vlákna a homologním chromozomem vytvoří D-smyčka . DNA polymeráza pak prodlužuje 3' konce . Výsledná křížová struktura se nazývá Hollidayova struktura . Následně dochází k syntéze DNA na vloženém řetězci (tj. na jednom z vyčnívajících 3'-konců) , čímž se účinně obnovuje komplementární k homolognímu chromozomu v místě, odkud byla D-smyčka vytěsněna [33] .

Oprava dvoupramenných přetržení

Po rozříznutí, vložení vlákna do sousedního chromozomu a syntéze DNA pomocí DNA polymerázy se rozdíly mezi cestami opravy dvouřetězcových zlomů (DSBR) a syntézy závislého žíhání (SDSA) stanou zřetelnější [33] . Dráha DSBR je unikátní v tom, že druhý převislý 3' konec (který se nepodílel na inzerci) také tvoří Hollidayovu strukturu s homologním chromozomovým řetězcem. Dále se Hollidayova dvojitá struktura stává rekombinačním produktem působením ničivých endonukleáz  - restriktáz , které zavádějí přerušení pouze v jednom řetězci DNA. DSBR obvykle znamená křížení, i když někdy může být konečný produkt odlišný (nepřekřížený). Pomocí plazmidů a endonukleáz byla na příkladu mitózy pučících kvasinek prokázána schopnost poškozeného nukleotidového řetězce přijímat nukleotidové sekvence z jiných molekul DNA [35] [36] . Vzhledem k tendenci ke křížení lze dráhu DSBR pravděpodobně považovat za model křížení, ke kterému dochází během meiózy [21] .

Zda DSBR přejde nebo ne, je určeno tím, jak je Hollidayova struktura řezána nebo "vyřešena". K překřížení může dojít, pokud je jedna Hollidayova struktura řezána podél protínajících se pramenů a druhá nikoli. Produkt, který neprošel křížením, bude získán pouze tehdy, pokud jsou obě struktury vyřešeny podél protínajících se řetězců [1] .

Žíhání řetězců závislé na syntéze

Homologní rekombinace pomocí SDSA ( syntéza -  dependentní žíhání vláken ) vede k vytvoření chromozomů, které neprošly procesem křížení. Za prvé, SDSA se řídí klasickým scénářem: jedno z poškozených řetězců DNA je zavedeno do templátové molekuly, vytěsní z ní druhé vlákno, což vede k vytvoření D-smyčky a Hollidayovy struktury. Dále DNA polymeráza prodlužuje vložený řetězec komplementárně k templátové molekule a současně je zbytek poškozené DNA syntetizován komplementárně k vytěsněnému vláknu. V tomto případě je možný proces migrace bodu větvení , kdy se mezi nimi začne pohybovat průsečík řetězců patřících k rekombinační DNA. Někdy se v procesu fúze nově syntetizovaných řetězců s molekulou DNA mohou objevit úseky, které se vylomí z duplexu (dvojité šroubovice), stejně jako další možné mezery a mezery. Všechny jsou úspěšně vyříznuty a eliminovány během procesu ligace, poté lze rekombinaci považovat za dokončenou [37] .

Při mitóze je to právě dráha SDSA, která je hlavní GR dráhou pro opravu dvouřetězcových zlomů DNA [38] , při meióze však často dochází i k homologní rekombinaci bez křížení, což je pravděpodobně příklad opravy tzv. různé druhy poškození [38] [39] .

Žíhání jednoho řetězce

Jednovláknová annealing (SSA ) dráha [40] je jedinečná v tom, že na rozdíl od DSBR a SDSA nevyžaduje přítomnost jiných molekul DNA v procesu homologní rekombinace .  Vzhledem k tomu, že úseky řetězce, které jsou charakterizovány SSA, sestávají z opakovaných sekvencí nukleotidů , jsou tyto stejné sekvence použity jako templáty, ze kterých je sestavena chybějící část řetězce. SSA se řídí relativně jednoduchým vzorem: po odříznutí 5' konců poškozené části řetězce se zbývající vyčnívající 3' konce přiblíží a vzájemně se spojí, čímž dojde k obnovení DNA do její předchozí formy [37] [41] .

Když jsou řezy poškozené DNA ořezávány, výsledné 3' konce se vážou na replikativní protein A, což jim brání ve vzájemném párování [42] . Protein Rad52 pak zarovná oba řetězce, aby umožnil komplementárním sekvencím vytvořit vzájemné vazby [42] . Levotočivé, nehomologické úseky DNA, které uniknou z hlavního duplexu, jsou odstřiženy sadou nukleáz známých jako Rad1/Rad10, ke kterým mají přístup proteiny Saw1 a Slx4 [42] [43] . Následuje ligace, která vyplní případné zbývající mezery v DNA [44] . Proces SSA je považován za mutagenní , protože vede ke ztrátě části DNA, kde došlo k opravě [37] .

Replikace vyvolaná přerušením

Dvouvláknové zlomy mohou někdy nastat během replikace DNA na takzvané replikační vidlici , která se vytvoří, když helikáza „rozbalí“ molekulu DNA. Takové poškození je opraveno replikací vyvolanou přerušením  (BIR ), dalším typem homologní rekombinace, jejíž přesné molekulární mechanismy jsou stále nejasné. V tuto chvíli byly navrženy tři možné varianty a všechny začínají stejným způsobem: jedno z poškozených řetězců DNA napadne sousední molekulu, ale mechanismus vzniku D-smyčky a další průběh je u nich odlišný [ 45] .

Je známo, že dráha BIR může také udržovat délku telomer v nepřítomnosti (nebo ve spojení s) telomerázou . Bez fungující telomerázy se telomery s každým cyklem mitózy zkracují, což nakonec blokuje buněčný cyklus a vede ke stárnutí buněk . U pučících kvasinek, kde byla telomeráza inaktivována mutacemi, byly pozorovány dva typy přežívajících buněk, kterým se podařilo vyhnout se stárnutí mnohem déle díky zachování délky telomer pomocí BIR [45] .

Udržení délky telomer je extrémně důležité pro zajištění buněčné nesmrtelnosti, například pro rakovinné buňky. Většina rakovinných buněk se vyhýbá kritickému zkrácení telomer vysokými hladinami exprese telomerázy . Existují však rakoviny, kde je tumorigeneze podporována alternativními způsoby udržování délky telomer [46] . Tato skutečnost vedla vědce k tomu, aby se zaměřili na otázku, zda alternativní mechanismy, které udržují délku telomer, mohou negovat účinek některých protirakovinných léků, jako jsou inhibitory telomerázy [47] .

U prokaryot

Ačkoli se bakteriální homologní rekombinace liší od rekombinace eukaryot, podobně poskytuje bakteriím genetickou rozmanitost a je jejich hlavním mechanismem opravy DNA. Proces GR je nejlépe studován u E. coli [50] . Poškození dvouvláknové a jednovláknové bakteriální DNA se opravuje dvěma různými způsoby: RecBCD a RecF [51 ] . Obě tyto metody zahrnují sérii reakcí známých jako migrace bodu rozvětvení , během níž si dvě dvouvláknové molekuly DNA vymění jeden ze svých vláken, a rozlišení, kdy jsou dvě zkřížené molekuly odříznuty a obnoveny do jejich normálního dvouvláknového stavu. uvízlý stav..

RecBCD

RecBCD dráha je hlavní rekombinační dráha v bakteriích, která opravuje mnoho dvouřetězcových zlomů způsobených ultrafialovým a jinými typy záření, stejně jako různými chemikáliemi [52] [53] [54] . Dvouřetězcové léze se často vyskytují během replikace DNA z jednořetězcových zlomů, což vede ke kolapsu replikační vidlice, a jsou opraveny několika GR drahami, včetně RecBCD [55] .

Třípodjednotkový enzym RecBCD iniciuje rekombinaci vazbou na tupý nebo téměř tupý konec duplexu DNA (tupý konec je tam, kde žádný ze dvou řetězců nevyčnívá mimo molekulu). Dále, podjednotky RecB a RecD, které mají helikázovou aktivitu, rozvinou duplex, zatímco RecB může také fungovat jako nukleáza. Duplex se odvíjí, dokud RecBCD nenarazí na specifickou nukleotidovou sekvenci (5'-GCTGGTGG-3'), známou jako Chi místo [54] .

Kolize s místem Chi dramaticky mění aktivitu enzymu RecBCD [53] [48] [56] . Odvíjení řetězu na několik sekund zamrzne a poté pokračuje rychlostí asi poloviční oproti začátku. To je pravděpodobně způsobeno tím, že po místě Chi je DNA rozpletena helikázou RecB, která je pomalejší než RecD, která odvíjí DNA do místa Chi [57] [58] . Rozpoznání místa Chi způsobí, že RecBCD přeruší řetězec obsahující místo Chi a začne zavádět proteiny RecA na nově vytvořeném 3' konci. Výsledný nukleoproteinový řetězec hledá podobnou sekvenci DNA na homologním chromozomu a vkládá se do něj. Proces hledání způsobí roztažení duplexu DNA, což zlepší homologické rozpoznávání ( mechanismus zvaný konformační korektura ) [59] [60] [61] . Zavedením nukleoproteinového filamenta se vytěsní jeden z řetězců duplexu homologního chromozomu a vznikne D-smyčka, jejíž další rozříznutí povede ke vzniku Hollidayovy struktury [54] . Pokud se dvě interagující molekuly liší, pak strukturní rozlišení proteiny RuvABC nebo RecG vytvoří dvě rekombinantní molekuly DNA různých genetických typů (reciproční mechanismus). Je však také možný alternativní průběh: zavedení 3'-nukleoproteinového řetězce s místem Chi na konci může vyvolat syntézu DNA a vytvoření replikační vidlice, ale v důsledku toho pouze jeden typ rekombinantní DNA vzniká (nereciproční mechanismus) [48] .  

Recf

Dráhu RecF využívají bakterie k opravě jednovláknových lézí, avšak když mutace inaktivují protein RecBCD a nukleázy SbcCD a ExoI, lze tímto způsobem opravit i dvojité zlomy v DNA [62] . Během RecF helikáza RecQ rozvine DNA a nukleáza RecJ zničí vlákno směřující k 5' konci enzymu, přičemž vlákno směřující k 3' konci zůstane nedotčené. Dále, mnoho RecA proteinů sedí na tomto řetězci s pomocí proteinů jako RecF, RecO a RecR. Výsledný nukleoproteinový řetězec hledá homologní templát DNA a vyměňuje s ním identickou nebo přibližně identickou nukleotidovou sekvenci [63] .

Ačkoli jsou proteiny a specifické mechanismy zapojené do cest RecBCD a RecF různé, obě dráhy jsou založeny na inzerci 3'-řízeného nukleoproteinu a obě zahrnují procesy, jako je migrace bodu větvení, tvorba Hollidayovy struktury a řešení tohoto struktura recipročně i nerecipročně typu [64] [63] .

Migrace odbočného bodu

Ihned po zavedení řetězce se výsledná Hollidayova struktura začne pohybovat po duplexech DNA, mezi kterými se v tuto chvíli vyměňují páry bází . Aby se katalyzovala migrace větvení, protein RuvA rozpoznává a váže se na Hollidayovu strukturu, načež rekrutuje protein RuvB do procesu a vytváří komplex RuvAB. Dvě sady proteinů RuvB, z nichž každá tvoří kruhové ATPázy , jsou naloženy na opačné strany Hollidayovy struktury, kde fungují jako dvě energetické pumpy pro proces větvení migrace. Dále se dvě sady RuvA proteinů sestaví mezi RuvB kruhy ve středu Hollidayovy struktury takovým způsobem, že DNA ve struktuře je vložena mezi ně. Dva rekombinantní duplexy se uvolní působením RuvA a vymění si nukleotidové sekvence [65] [66] .

Rozlišení

Ve fázi rekombinačního rozlišení jsou všechny Hollidayovy struktury vytvořené během zavedení vlákna určitým způsobem štěpeny, čímž se oddělí dvě molekuly DNA. Toto štěpení provádí RuvAB v interakci s RuvC, které společně tvoří komplex RuvABC. RuvC je endonukleáza , která štěpí degenerovanou nukleotidovou sekvenci 5'-(A/T)TT(G/C)-3', která se vyskytuje v DNA přibližně jednou za 64 nukleotidů [66] . Před řezáním RuvC pravděpodobně získá přístup ke struktuře Holliday vytěsněním jednoho ze dvou tetramerů RuvA , které pokrývají DNA v tomto místě [65] . V důsledku rekombinace se vytvoří buď sestřihový produkt, nebo produkt náplasti, v závislosti na tom, jak byla Hollidayova struktura rozřezána proteinem RuvC [66] . Sestřihový produkt je takový, který prošel procesem křížení, ve kterém došlo k přeskupení genetického materiálu kolem celého rekombinačního místa. Patch produkty neprocházejí crossoverem a pouze malá část řetězce je přeskupena [67] .

Podpora přenosu genů

Homologní rekombinace je důležitou metodou pro integraci donorové DNA do genomu příjemce během horizontálního přenosu genů . Obvykle k rekombinaci v horizontálním přenosu genů dochází pouze mezi podobnými bakteriemi, protože vyžaduje, aby DNA dárce a příjemce byla velmi podobná [68] . Studie provedené na několika typech bakterií prokázaly, že existuje semilogaritmický vztah mezi rozdílem v sekvencích DNA dárce a příjemce a frekvencí rekombinací. Ten je tím nižší, čím vyšší je rozdíl v genomu dárce a příjemce [69] [70] [71] .

V bakteriální konjugaci , kde je DNA přenášena mezi bakteriemi prostřednictvím přímého kontaktu buňka-buňka, homologní rekombinace podporuje integraci cizí DNA do genomu cestou RecBCD. Enzym RecBCD podporuje rekombinaci poté, co je DNA převedena z jednovláknové formy, kterou původně vstoupila do bakterie, na dvouvláknovou formu během replikace. RecBCD je také vyžadován pro konečnou fázi transdukce , kdy se horizontální přenos genů mezi bakteriemi provádí pomocí bakteriofágového viru . Bakteriální DNA je nesena virem v hlavě kapsidy , kde může být někdy chybně zabalena stejným způsobem, jakým je virová DNA zabalena během replikace fága. Když virus infikuje jinou bakterii, DNA bývalé hostitelské bakterie vstupuje do buňky již ve formě dvoušroubovice, kde je inkorporována enzymem RevBCD do genomu nového hostitele [54] .

Bakteriální transformace

Přirozená bakteriální transformace zahrnuje přenos DNA z dárcovské bakterie do přijímající bakterie, kde dárce i příjemce jsou obvykle stejného druhu . Transformace, na rozdíl od bakteriální konjugace a transdukce, závisí na mnoha bakteriálních genových produktech, které během procesu specificky interagují [72] . Transformace je tedy jednoznačně bakteriálním adaptačním mechanismem pro přenos DNA. Aby bakterie mohla přijmout a integrovat dárcovu DNA do chromozomu homologní rekombinací, musí nejprve vstoupit do zvláštního fyziologického stavu zvaného kompetence. Rodina proteinů RecA/Rad51/DMC1 hraje ústřední roli v homologní rekombinaci během transformace, jak se vyskytuje u eukaryotické meiózy a mitózy. Například protein RecA je nutný pro transformaci v bakteriích, jako jsou Bacillus subtilis a Streptococcus pneumoniae [73] .

V rámci transformačního procesu protein RecA interaguje s příchozí jednovláknovou DNA (ssDNA) ve formě nukleofilamentu RecA/ssDNA, které skenuje místní chromozom, aby identifikovalo homologní oblasti a přivádí do nich ssDNA, kde dochází k homologní rekombinaci. [74] .

Ve virech

Homologní rekombinace je charakteristická pro několik skupin virů. V DNA virů, jako je herpes virus , dochází k rekombinaci stejným způsobem jako u eukaryot a bakterií [75] . Je známo, že viry obsahující RNA mohou mít genom s pozitivní polaritou nebo negativní polaritou . Existují důkazy o rekombinaci u virů, jejichž genom je reprezentován jednovláknovou RNA s pozitivní polaritou, jako jsou retroviry , pikornaviry a koronaviry , ale není známo, zda k homologní rekombinaci dochází u RNA virů s genomem s negativní polaritou, např. virus chřipky [76] .

Rekombinace v RNA virech může být přesná nebo nepřesná. V prvním případě při rekombinaci RNA-RNA není žádný rozdíl mezi dvěma rodičovskými sekvencemi RNA, stejně jako ve zkřížení vyplývajícím z procesu rekombinace. Z tohoto důvodu je často obtížné určit umístění sekvencí křížení. Při nepřesné rekombinaci je překřížení mnohem snazší určit, protože lze vysledovat přidání nových nukleotidů, deleci a další modifikace. Úroveň přesnosti procesu závisí na sekvenci rekombinačních molekul RNA: sekvence bohatá na adenin a uracil snižuje přesnost křížení [77] [78] .

Homologní rekombinace je důležitá pro evoluci virů [77] [79] . Například pokud genomy dvou virů s různými nepříznivými mutacemi projdou rekombinací, pak jsou schopny vytvořit jiný, plně funkční genom, a v případě, že dva podobné viry infikují stejnou buňku, může jejich homologní rekombinace vést k úspěšnému genu vyměňovat a tím vytvářet výkonnější verze sebe sama [79] .

Kromě toho byla navržena homologní rekombinace jako mechanismus, kterým se lidský herpesvirus-6 obsahující DNA integruje do lidských telomer [80] .

Když dva nebo více virů, z nichž každý obsahuje letální genomické poškození, infikují stejnou hostitelskou buňku, virové genomy se často navzájem spojují a podstupují opravu, čímž se vytvoří životaschopný dceřiný fág. Tento proces, známý jako reaktivační záhyb, byl studován u několika bakteriofágů, včetně fága T4 [81] . Enzymy zapojené do procesu opravy fága T4 jsou funkčně homologní s bakteriálními a eukaryotickými enzymy [82] . Pro gen potřebný pro reakci výměny vlákna, klíčový krok v homologní rekombinantní opravě, existuje funkční homologie od virů k lidem ( uvsX ve fágu T4; RecA v E. coli a jiných bakteriích a rad51 a dmc1 v kvasinkách a dalších eukaryotech , včetně osoby) [83] . Mnohočetná reaktivace byla také prokázána u řady patogenních virů [84] .

Důsledky dysfunkce

Bez řádné homologní rekombinace se chromozomy během první fáze meiózy často špatně zarovnají, což způsobí nondisjunkci a nesprávné zarovnání chromozomů. Nedisjunkce může zase způsobit, že spermie nebo vajíčko mají příliš málo nebo příliš mnoho chromozomů. Downův syndrom , který je způsoben další kopií chromozomu 21,  je jen jednou z mnoha poruch, které jsou výsledkem takového selhání procesu GH v meióze [66] [85] .

Karcinogeneze u lidí je často výsledkem defektů v mechanismu homologní rekombinace. Například onemocnění, jako je Bloomův syndrom , Wernerův syndrom a Rothmund-Thompsonův syndrom , jsou způsobeny poruchami genů kódujících proteiny účastnící se regulace procesu GH: BLM , WRN a RECQ4, v tomto pořadí [86] . V buňkách pacientů s Bloomovým syndromem, kteří nemají pracovní kopii proteinu BLM, je rychlost homologní rekombinace oproti normě zvýšená [87] . Experimenty na myších s deficitem BLM naznačují, že tato mutace způsobuje rakovinu prostřednictvím ztráty heterozygotnosti způsobené zvýšenou úrovní homologní rekombinace [88] . Ztráta heterozygotnosti je ztráta jedné z alel určitého genu. Pokud ztracená alela přispívá k potlačení nádoru, jako je gen pro protein retinoblastomu , pak tato ztráta heterozygotnosti může vést k rakovině [1] .

Účinnost opravy DNA klesá s poklesem rychlosti homologní rekombinace [1] , která může vést i ke vzniku rakoviny [89] , např. v případě BRCA1 a BRCA2  , dvou podobných tumor supresorů , jejichž nefunkčnost je spojena s výrazně zvýšenou pravděpodobností rakoviny prsu a vaječníků . Buňky s touto poruchou mají sníženou úroveň homologní rekombinace a vyšší citlivost na ionizující záření , což nevyhnutelně znamená zvýšenou náchylnost k rakovině [89] . Protože jedinou známou funkcí BRCA2 je usnadnit iniciaci homologní rekombinace, vědci navrhli, že podrobnější studie tohoto proteinu může být klíčem k pochopení příčin rakoviny prsu a vaječníků [89] .

Evoluční konzervatismus

Ačkoli se mechanismus, kterým k rekombinaci dochází, značně liší, je přítomen ve všech oblastech života [90] . Na základě podobnosti jejich aminokyselinových sekvencí lze homology řady proteinů nalézt v různých doménách života, což ukazuje, že se objevily velmi dávno a od té doby se vyvinuly ze společných proteinových předků [90] .

Rodina rekombinázových proteinů RecA se nachází téměř ve všech organismech: RecA v bakteriích, Rad51 a DMC1 v eukaryotech, RadA v archaea a UvsX ve fágu T4 [91] . Ve všech třech doménách lze vysledovat příbuzné proteiny, které vážou jednovláknovou DNA , které hrají roli v rekombinaci a mnoha dalších procesech [92] ; Rad54, Mre11 , Rad50 a řada dalších proteinů byla také nalezena v archaeách a eukaryotech [90] [91] [93] .

Rodina proteinů rekombinázy RecA

Předpokládá se, že proteiny rodiny RecA pocházejí ze společného předka rekombinázy. Tato rodina zahrnuje RecA proteiny bakterií, Rad51 a Dmc1 proteiny eukaryot a RadA proteiny archaea a řadu paralogových proteinů . Modelové studie evolučních vztahů mezi Rad51, Dmc1 a RadA naznačují, že sdílejí společného molekulárního předka. V rámci této rodiny proteinů jsou Rad51 a Dmcl seskupeny do samostatného kladu od RadA . Jedním z důvodů pro seskupení těchto tří proteinů je to, že všechny mají modifikovaný motiv helix -turn-helix , který pomáhá proteinům vázat se na DNA směrem k jejich N-konci [90] . Jako pravděpodobný původ moderních genů Rad51 a Dmc1 byla navržena starověká eukaryotická duplikace RecA a následné mutace [90] .

Tyto proteiny mají obvykle dlouhé konzervované sekvence známé jako RecA/Rad51 doména , která obsahuje dvě motivové sekvence : Walker-A motiv a Walker-B motiv . A- a B-motivy umožňují členům domény RecA/Rad51 vázat a hydrolyzovat ATP [90] [94] .

Proteiny specifické pro meiózu

Objev proteinu Dmc1 u několika druhů Giardia , jednoho z prvních prvokových eukaryot, naznačuje, že meiotická homologní rekombinace, a tím i samotná meióza, vznikly velmi brzy v eukaryotické evoluci [95] . Kromě studií o Dmc1 poskytly informace o původu meiotické rekombinace studie proteinu Spo11 [96] . Spo11 ( topoizomeráza typu II ) může iniciovat homologní rekombinaci během meiózy vytvořením cílených dvouřetězcových zlomů v DNA [23] . Fylogenetické stromy založené na sekvenci genu Spo11 jsou podobné u zvířat, hub , rostlin , protistů a archeí a vedly vědce k domněnce, že moderní verze Spo11 se objevila u posledního společného předka eukaryot a archaea [96] .

Aplikace v technologii

Genetické cílení

Mnoho metod pro zavedení sekvencí DNA do organismu za účelem vytvoření rekombinantní DNA a geneticky modifikovaných organismů využívá proces homologní rekombinace [97] . Tato technika se také nazývá genetické cílení a je zvláště běžná v genetice kvasinek a myší . Metoda genetického cílení u knockoutovaných (geneticky modifikovaných) myší prostřednictvím embryonálních kmenových buněk dodává genetický materiál (především pro terapeutické účely), který potlačuje cílový myší gen na principu homologní rekombinace. Myš tak funguje jako pracovní model, pomocí kterého lze pochopit fungování specifických savčích genů. Mario Capecchi , Martin Evans a Oliver Smithies získali v roce 2007 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za objev, jak lze homologní rekombinaci použít k úpravě myšího genomu [98] .

Pokroky v technologiích genetického cílení využívajících mechanismus homologní rekombinace vedly k vývoji nové vlny přesnějších izogenních modelů lidských onemocnění (tj. buněk vybraných nebo navržených tak, aby vytvořily přesnější genetický model dědičných chorob ) . Tyto upravené modely lidských buněk přesněji odrážejí genetiku onemocnění než jejich myší předchůdci, z velké části díky zájmu o endogenní mutace, které se vyskytují stejným způsobem jako u skutečných pacientů, a skutečnosti, že jsou založeny na lidském genomu. , ne v myši. Některé technologie navíc umožňují použití metody knock-in ve specifických mutacích, a nikoli pouze knockout, jako tomu bylo u starších verzí genetického cílení [99] .

Proteinové inženýrství

Proteinové inženýrství s homologní rekombinací vytváří chimérické proteiny výměnou fragmentů dvou rodičovských proteinů. Tyto metody využívají skutečnost, že rekombinace může vést k vysokému stupni sekvenční diverzity při zachování schopnosti proteinů skládat se [100] . To kontrastuje s jinými technikami proteinového inženýrství, jako je náhodná bodová mutageneze , ve které pravděpodobnost zachování funkce proteinů exponenciálně klesá s rostoucím počtem aminokyselinových substitucí [101] . Vytvořené chiméry si zachovávají schopnost normálně fungovat díky skutečnosti, že rodičovské fragmenty mají vysoký strukturální a evoluční konzervatismus . Tyto rekombinantní stavební bloky si zachovávají strukturně důležité interakce, jako jsou fyzické kontaktní body aminokyselin. K identifikaci strukturních fragmentů vhodných pro rekombinaci lze použít výpočetní metody, jako je SCHEMA a statistická asociační analýza (SCA) [102] [103] [104] .

K vytvoření nových proteinů se používají metody založené na homologní rekombinaci [102] . Ve studii zveřejněné v roce 2007 se vědcům podařilo vytvořit chiméru ze dvou enzymů, které se podílejí na biosyntéze isoprenoidů  , rozmanité třídy sloučenin včetně hormonů , zrakových pigmentů a určitých feromonů . Chimérické proteiny získaly schopnost katalyzovat důležité reakce biosyntézy izoprenoidu  , jedné z nejrozmanitějších biosyntetických drah v přírodě, což je schopnost, která u rodičovských proteinů chyběla [105] . Proteinové inženýrství založené na rekombinaci také vytváří chimérické enzymy s novými funkcemi, členy skupiny proteinů známé jako rodina cytochromů P450 [106] , které se v lidském těle podílejí na detoxikaci cizorodých sloučenin, jako jsou léky, léky, potravinářské přísady a konzervační látky [21] .

Léčba rakoviny

Rakovinné buňky s mutacemi BRCA mají abnormality v procesu homologní rekombinace a léky, které tyto nedostatky využívají, jsou úspěšně vyvíjeny a používány k léčbě rakoviny [107] [108] . Olaparib inhibitor PARP1 , inhibuje nebo úplně zastavuje růst nádorů u rakoviny prsu , vaječníků a prostaty , které jsou způsobeny mutacemi v genech BRCA1 nebo BRCA2 vyžadovaných pro GH. Pokud chybí BRCA1 nebo BRCA2, měly by tento nedostatek kompenzovat jiné typy oprav DNA, jako je oprava bází (BER) k opravě poškození replikační vidlice nebo nehomologické spojování konců v případě dvouřetězcových zlomů [107 ] . Inhibicí BER v buňkách s deficitem GH aktivuje olaparib princip syntetické letality (kombinace dvou nebo více mutací vedoucích k buněčné smrti) k zabíjení rakovinných buněk. Přestože inhibitory PARP1 představují nový přístup k léčbě rakoviny, vědci tvrdí, že nemusí být účinné v léčbě pokročilého metastatického karcinomu [107] . Rakovinné buňky se mohou stát odolnými vůči inhibitorům PARP1, pokud projdou delecí během mutace genu BRCA2, čímž se obnoví schopnost homologní rekombinace a podkope se účinek syntetické letality [109] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Alberts a kol., 2013 , str. 466-484.
  2. ↑ Capecchi MR Změna genomu homologní rekombinací.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1989. - Sv. 244, č.p. 4910 . - S. 1288-1292. — PMID 2660260 .
  3. ↑ Smithies O. , Gregg RG , Boggs SS , Koralewski MA , Kucherlapati RS Inzerce sekvencí DNA do lidského chromozomálního beta-globinového lokusu homologní rekombinací.  (anglicky)  // Nature. - 1985. - Sv. 317, č.p. 6034 . - S. 230-234. — PMID 2995814 .
  4. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW , Rothstein RJ Transformace kvasinek: modelový systém pro studium rekombinace.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. - Sv. 78, č.p. 10 . - S. 6354-6358. — PMID 6273866 .
  5. ↑ Orr-Weaver TL , Szostak JW Rekombinace kvasinek: spojení mezi opravou dvouřetězcové mezery a překřížením.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1983. - Sv. 80, č. 14 . - S. 4417-4421. — PMID 6308623 .
  6. ↑ 1 2 Szostak JW , Orr-Weaver TL , Rothstein RJ , Stahl FW Model opravy přetržení dvou vláken pro rekombinaci.  (anglicky)  // Cell. - 1983. - Sv. 33, č. 1 . - S. 25-35. — PMID 6380756 .
  7. ↑ Resnick MA Oprava dvouřetězcových zlomů v DNA; model zahrnující rekombinaci.  (anglicky)  // Journal of teoretické biologie. - 1976. - Sv. 59, č.p. 1 . - S. 97-106. — PMID 940351 .
  8. ↑ Jasin M. , Rothstein R. Oprava přerušení vláken homologní rekombinací.  (anglicky)  // Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. - 2013. - Sv. 5, č. 11 . - S. 012740. - doi : 10.1101/cshperspect.a012740 . — PMID 24097900 .
  9. ↑ Bateson P. William Bateson: biolog předběhl dobu.  (anglicky)  // Journal of genetics. - 2002. - Sv. 81, č.p. 2 . - S. 49-58. — PMID 12532036 .
  10. ↑ Reginald Crundall Punnett . NAHSTE, University of Edinburgh. Datum přístupu: 3. července 2010. Archivováno z originálu 25. listopadu 2010.
  11. ↑ Lobo I., Shaw K. Thomas Hunt Morgan, genetická rekombinace a genové mapování  //  Nature Education : journal. - 2008. - Sv. 1 , ne. 1 .
  12. ↑ 1 2 Coe E. , Kass LB Důkaz fyzické výměny genů na chromozomech.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Sv. 102, č.p. 19 . - S. 6641-6646. - doi : 10.1073/pnas.0407340102 . — PMID 15867161 .
  13. ↑ Creighton HB , McClintock B. Korelace cytologického a genetického křížení u Zea Mays.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1931. - Sv. 17, č. 8 . - S. 492-497. — PMID 16587654 .
  14. ↑ Stern C. Zytologisch-genetische untersuchungen alsbeweise fur die Morgansche theorie des faktoraustauschs  (německy)  // Biol. Zentbl. : prodejna. - 1931. - Bd. 51 . - S. 547-587 .
  15. ↑ Vývoj bakteriální genetiky . Americká národní lékařská knihovna. Získáno 3. července 2010. Archivováno z originálu dne 9. června 2010.
  16. ↑ Nobelova cena za fyziologii a medicínu 1958 . nobelprize.org. Datum přístupu: 3. července 2010. Archivováno z originálu 19. února 2007.
  17. ↑ 1 2 3 Haber JE , Ira G. , Malkova A. , Sugawara N. Oprava zlomu dvouřetězcového chromozomu homologní rekombinací: přehodnocení modelu Robina Hollidaye.  (anglicky)  // Filosofické transakce Královské společnosti v Londýně. Řada B, Biologické vědy. - 2004. - Sv. 359, č.p. 1441 . - S. 79-86. - doi : 10.1098/rstb.2003.1367 . — PMID 15065659 .
  18. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. 12.5: Recombination between Homologous DNA Sites: Double-Strand Breaks in DNA Initiate Recombination // Molecular Cell Biology  (neopr.) . — 4. — W. H. Freeman and Company, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  19. ↑ Griffiths AJF et al. 8: Chromozomové mutace: Chromozomální přestavby // Moderní genetická analýza  (neopr.) . — W. H. Freeman and Company, 1999. - ISBN 0-7167-3118-5 .
  20. ↑ Khanna KK , Jackson SP Dvouřetězcové zlomy DNA: signalizace, oprava a rakovinné spojení.  (anglicky)  // Genetika přírody. - 2001. - Sv. 27, č. 3 . - S. 247-254. - doi : 10.1038/85798 . — PMID 11242102 .
  21. ↑ 1 2 3 Nelson DL, Cox MM. Základy biochemie  (neopr.) . — 4. - Freeman, 2005. - S. 980-981. - ISBN 978-0-7167-4339-2 .
  22. ↑ Marcon E. , Moens PB Evoluce meiózy: nábor a modifikace somatických DNA-reparačních proteinů.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2005. - Sv. 27, č. 8 . - S. 795-808. doi : 10.1002 / bies.20264 . — PMID 16015600 .
  23. ↑ 1 2 Keeney S. , Giroux CN , Kleckner N. Dvouvláknové zlomy DNA specifické pro meiózu jsou katalyzovány Spo11, členem široce konzervované rodiny proteinů.  (anglicky)  // Cell. - 1997. - Sv. 88, č.p. 3 . - S. 375-384. — PMID 9039264 .
  24. ↑ Longhese MP , Bonetti D. , Guerini I. , Manfrini N. , Clerici M. Dvouřetězcové zlomy DNA v meióze: kontrola jejich tvorby, zpracování a opravy.  (anglicky)  // Oprava DNA. - 2009. - Sv. 8, č. 9 . - S. 1127-1138. - doi : 10.1016/j.dnerep.2009.04.005 . — PMID 19464965 .
  25. ↑ Cahill LP , Mariana JC , Mauléon P. Celková folikulární populace u bahnic s vysokou a nízkou ovulací.  (anglicky)  // Journal ofreprodukce a plodnosti. - 1979. - Sv. 55, č.p. 1 . - S. 27-36. — PMID 423159 .
  26. ↑ 1 2 Shrivastav M. , De Haro LP , Nickoloff JA Regulace volby dráhy opravy dvouřetězcových zlomů DNA.  (anglicky)  // Cell research. - 2008. - Sv. 18, č. 1 . - S. 134-147. - doi : 10.1038/cr.2007.111 . — PMID 18157161 .
  27. ↑ 1 2 Mimitou EP , Symington LS Nukleázy a helikázy zaujímají ústřední místo v homologní rekombinaci.  (anglicky)  // Trendy v biochemických vědách. - 2009. - Sv. 34, č. 5 . - S. 264-272. - doi : 10.1016/j.tibs.2009.01.010 . — PMID 19375328 .
  28. ↑ Huertas P. , Cortés-Ledesma F. , Sartori AA , Aguilera A. , Jackson SP CDK se zaměřuje na Sae2 pro kontrolu resekce konce DNA a homologní rekombinace.  (anglicky)  // Nature. - 2008. - Sv. 455, č.p. 7213 . - S. 689-692. - doi : 10.1038/nature07215 . — PMID 18716619 .
  29. ↑ Ragu Sandrine , Matos-Rodrigues Gabriel , Thomas Melissa , Lopez Bernard S. Homologní rekombinace v savčích buňkách: Od molekulárních mechanismů k patologii  //  Stabilita genomu. - 2021. - S. 367-392 . - doi : 10.1016/B978-0-323-85679-9.00020-9 .
  30. ↑ Decottignies A. Alternativní mechanismy spojování konců: historická perspektiva.  (anglicky)  // Frontiers In Genetics. - 2013. - Sv. 4 . - str. 48-48 . - doi : 10.3389/fgene.2013.00048 . — PMID 23565119 .
  31. ↑ Blokhina Yana P. , Buchwalter Abigail. Rychlý pohyb a lámání věcí: Výskyt a oprava poškození DNA v opakováních ribozomální DNA  //  Výzkum mutací/Základní a molekulární mechanismy mutageneze. - 2020. - Květen ( sv. 821 ). — S. 111715 . — ISSN 0027-5107 . - doi : 10.1016/j.mrfmmm.2020.111715 .
  32. ↑ Shibata A. , Conrad S. , Birraux J. , Geuting V. , Barton O. , Ismail A. , Kakarougkas A. , Meek K. , Taucher-Scholz G. , Löbrich M. , Jeggo PA Faktory určující dvojí DNA volba cesty opravy přerušení vlákna ve fázi G2.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2011. - 16. března ( roč. 30 , č. 6 ). - S. 1079-1092 . - doi : 10.1038/emboj.27.2011 . — PMID 21317870 .
  33. ↑ 1 2 3 4 Sung P. , Klein H. Mechanismus homologní rekombinace: mediátory a helikázy přebírají regulační funkce.  (anglicky)  // Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. - 2006. - Sv. 7, č. 10 . - S. 739-750. - doi : 10.1038/nrm2008 . — PMID 16926856 .
  34. ↑ Wold MS Replication protein A: heterotrimerní, jednovláknový protein vázající DNA potřebný pro metabolismus eukaryotické DNA.  (anglicky)  // Annual review of biochemistry. - 1997. - Sv. 66. - S. 61-92. - doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.61 . — PMID 9242902 .
  35. ↑ McMahill MS , Sham CW , Bishop DK Žíhání vláken závislé na syntéze v meióze.  (anglicky)  // Public Library of Science Biology. - 2007. - Sv. 5, č. 11 . — P. e299. - doi : 10.1371/journal.pbio.0050299 . — PMID 17988174 .
  36. ↑ Bärtsch S. , Kang LE , Symington LS RAD51 je vyžadován pro opravu mezer plasmidové dvouvláknové DNA z plasmidových nebo chromozomálních templátů.  (anglicky)  // Molekulární a buněčná biologie. - 2000. - Sv. 20, č. 4 . - S. 1194-1205. — PMID 10648605 .
  37. ↑ 1 2 3 Helleday T. , Lo J. , van Gent DC , Engelward BP oprava dvouřetězcových zlomů DNA: od mechanistického pochopení k léčbě rakoviny.  (anglicky)  // Oprava DNA. - 2007. - Sv. 6, č. 7 . - S. 923-935. - doi : 10.1016/j.dnerep.2007.02.006 . — PMID 17363343 .
  38. ↑ 1 2 Andersen SL , Sekelsky J. Meiotická versus mitotická rekombinace: dvě různé cesty pro opravu dvouřetězcových zlomů: různé funkce meiotické versus mitotické opravy DSB se odrážejí v různém použití drah a různých výsledcích.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2010. - Sv. 32, č. 12 . - S. 1058-1066. - doi : 10.1002/bies.201000087 . — PMID 20967781 .
  39. ↑ Allers T. , Lichten M. Diferenciální časování a řízení nekřížené a překřížené rekombinace během meiózy.  (anglicky)  // Cell. - 2001. - Sv. 106, č.p. 1 . - S. 47-57. — PMID 11461701 .
  40. ↑ Razin S. V., Bystritsky A. A. Chromatin: zabalený genom. — M. : BINOM. Vědomostní laboratoř, 2013. - S. 148. - 172 s. — ISBN 978-5-9963-1611-3 .
  41. ↑ Haberlab. Jednovláknové žíhání . Brandejská univerzita. Získáno 3. července 2010. Archivováno z originálu 19. ledna 2015.
  42. ↑ 1 2 3 Lyndaker AM , Alani E. Příběh ocasů: pohledy na koordinaci zpracování 3' konce během homologní rekombinace.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2009. - Sv. 31, č. 3 . - S. 315-321. - doi : 10.1002/bies.200800195 . — PMID 19260026 .
  43. ↑ Mimitou EP , Symington LS DNA end resekce: mnoho nukleáz funguje snadno.  (anglicky)  // Oprava DNA. - 2009. - Sv. 8, č. 9 . - S. 983-995. - doi : 10.1016/j.dnerep.2009.04.017 . — PMID 19473888 .
  44. ↑ Pâques F. , Haber JE Mnohočetné cesty rekombinace indukované dvouvláknovými zlomy v Saccharomyces cerevisiae.  (anglicky)  // Recenze mikrobiologie a molekulární biologie : MMBR. - 1999. - Sv. 63, č.p. 2 . - S. 349-404. — PMID 10357855 .
  45. ↑ 1 2 McEachern MJ , Haber JE Replikace indukovaná zlomem a rekombinantní prodloužení telomer v kvasinkách.  (anglicky)  // Annual review of biochemistry. - 2006. - Sv. 75. - S. 111-135. - doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133234 . — PMID 16756487 .
  46. ↑ Morrish TA , Greider CW Krátké telomery iniciují rekombinaci telomer v primárních a nádorových buňkách.  (anglicky)  // genetika PLoS. - 2009. - Sv. 5, č. 1 . — P. e1000357. - doi : 10.1371/journal.pgen.1000357 . — PMID 19180191 .
  47. ↑ Muntoni A. , Reddel RR První molekulární detaily ALT v lidských nádorových buňkách.  (anglicky)  // Molekulární genetika člověka. - 2005. - Sv. 14 Spec.č. 2. - S. 191-196. doi : 10.1093 / hmg/ddi266 . — PMID 16244317 .
  48. ↑ 1 2 3 Amundsen SK , Taylor AF , Reddy M. , Smith GR Mezipodjednotková signalizace v enzymu RecBCD, komplexním proteinovém stroji regulovaném aktivními body Chi.  (anglicky)  // Genes & development. - 2007. - Sv. 21, č. 24 . - S. 3296-3307. - doi : 10.1101/gad.1605807 . — PMID 18079176 .
  49. ↑ Singleton MR , Dillingham MS , Gaudier M. , Kowalczykowski SC , Wigley DB Krystalová struktura enzymu RecBCD odhaluje stroj na zpracování zlomů DNA.  (anglicky)  // Nature. - 2004. - Sv. 432, č.p. 7014 . - S. 187-193. - doi : 10.1038/nature02988 . — PMID 15538360 .
  50. ↑ Kowalczykowski SC , Dixon DA , Eggleston AK , Lauder SD , Rehrauer WM Biochemie homologní rekombinace u Escherichia coli.  (anglicky)  // Mikrobiologické recenze. - 1994. - Sv. 58, č.p. 3 . - S. 401-465. — PMID 7968921 .
  51. ↑ Rocha EP , Cornet E. , Michel B. Srovnávací a evoluční analýza systémů homologní rekombinace bakterií.  (anglicky)  // genetika PLoS. - 2005. - Sv. 1, č. 2 . — P. e15. - doi : 10.1371/journal.pgen.0010015 . — PMID 16132081 .
  52. ↑ Cromie GA Fylogenetická všudypřítomnost a míchání bakteriálních rekombinačních komplexů RecBCD a AddAB.  (anglicky)  // Journal of bacteriology. - 2009. - Sv. 191, č.p. 16 . - S. 5076-5084. - doi : 10.1128/JB.00254-09 . — PMID 19542287 .
  53. ↑ 1 2 Smith GR Jak RecBCD enzym a Chi podporují opravu a rekombinaci zlomů DNA: pohled molekulárního biologa.  (anglicky)  // Recenze mikrobiologie a molekulární biologie : MMBR. - 2012. - Sv. 76, č.p. 2 . - S. 217-228. - doi : 10.1128/MMBR.05026-11 . — PMID 22688812 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Dillingham MS , Kowalczykowski SC enzym RecBCD a oprava zlomů dvouřetězcové DNA.  (anglicky)  // Recenze mikrobiologie a molekulární biologie : MMBR. - 2008. - Sv. 72, č.p. 4 . - S. 642-671. - doi : 10.1128/MMBR.00020-08 . — PMID 19052323 .
  55. ↑ Michel B. , Boubakri H. , Baharoglu Z. , LeMasson M. , Lestini R. Rekombinační proteiny a záchrana zastavených replikačních vidlic.  (anglicky)  // Oprava DNA. - 2007. - Sv. 6, č. 7 . - S. 967-980. - doi : 10.1016/j.dnerep.2007.02.016 . — PMID 17395553 .
  56. ↑ Spies M. , Bianco PR , Dillingham MS , Handa N. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC Molekulární škrticí klapka: rekombinační hotspot chi řídí translokaci DNA helikázou RecBCD.  (anglicky)  // Cell. - 2003. - Sv. 114, č.p. 5 . - S. 647-654. — PMID 13678587 .
  57. ↑ Taylor AF , Smith GR RecBCD enzym je DNA helikáza s rychlými a pomalými motory opačné polarity.  (anglicky)  // Nature. - 2003. - Sv. 423, č.p. 6942 . - S. 889-893. - doi : 10.1038/nature01674 . — PMID 12815437 .
  58. ↑ Spies M. , Amitani I. , Baskin RJ , Kowalczykowski SC Enzym RecBCD přepíná podjednotky svodového motoru v reakci na rozpoznání chi.  (anglicky)  // Cell. - 2007. - Sv. 131, č.p. 4 . - S. 694-705. - doi : 10.1016/j.cell.2007.09.023 . — PMID 18022364 .
  59. ↑ Savir Y. , Tlusty T. Vyhledávání homologie zprostředkované RecA jako téměř optimální systém detekce signálu.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2010. - Sv. 40, č. 3 . - S. 388-396. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.020 . — PMID 21070965 .
  60. ↑ Rambo RP , Williams GJ , Tainer JA Dosažení věrnosti v homologní rekombinaci navzdory extrémní složitosti: informovaná rozhodnutí pomocí molekulárního profilování.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2010. - Sv. 40, č. 3 . - S. 347-348. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.10.032 . — PMID 21070960 .
  61. ↑ De Vlaminck I. , van Loenhout MT , Zweifel L. , den Blanken J. , Hooning K. , Hage S. , Kerssemakers J. , Dekker C. Mechanismus rozpoznávání homologie při rekombinaci DNA z experimentů s dvěma molekulami.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2012. - Sv. 46, č. 5 . - S. 616-624. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.03.029 . — PMID 22560720 .
  62. ↑ Morimatsu K. , Kowalczykowski SC RecFOR proteiny nakládají RecA protein na mezeru DNA pro urychlení výměny DNA řetězce: univerzální krok rekombinační opravy.  (anglicky)  // Molecular cell. - 2003. - Sv. 11, č. 5 . - S. 1337-1347. — PMID 12769856 .
  63. ↑ 1 2 Handa N. , Morimatsu K. , Lovett ST , Kowalczykowski SC Rekonstituce počátečních kroků opravy zlomu dsDNA cestou RecF E. coli.  (anglicky)  // Genes & development. - 2009. - Sv. 23, č. 10 . - S. 1234-1245. - doi : 10.1101/gad.1780709 . — PMID 19451222 .
  64. ↑ Hiom K. Oprava DNA: běžné přístupy k opravě dvouřetězcových zlomů.  (anglicky)  // Současná biologie : CB. - 2009. - Sv. 19, č. 13 . - S. 523-525. - doi : 10.1016/j.cub.2009.06.009 . — PMID 19602417 .
  65. ↑ 1 2 West SC Molekulární pohledy na rekombinační proteiny a jejich kontrolu.  (anglicky)  // Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. - 2003. - Sv. 4, č. 6 . - S. 435-445. doi : 10.1038 / nrm1127 . — PMID 12778123 .
  66. ↑ 1 2 3 4 James D. Watson, Tania A. Baker, Stephen P. Bell, Alexander Gann, Michael Levine, Richard Losick. Molekulární biologie genu  (neopr.) . — 5. - Pearson / Benjamin Cummings, 2003. - S. 259-291. - ISBN 978-0-8053-4635-0 .
  67. ↑ Gumbiner-Russo LM , Rosenberg SM Fyzikální analýzy produktů heteroduplexní rekombinace E. coli in vivo: na prevalenci 5' a 3' záplat.  (anglicky)  // Public Library of Science ONE. - 2007. - Sv. 2, č. 11 . - P. e1242. - doi : 10.1371/journal.pone.0001242 . — PMID 18043749 .
  68. ↑ Thomas CM , Nielsen KM Mechanismy a bariéry horizontálního přenosu genů mezi bakteriemi.  (anglicky)  // Recenze přírody. mikrobiologie. - 2005. - Sv. 3, č. 9 . - S. 711-721. - doi : 10.1038/nrmicro1234 . — PMID 16138099 .
  69. ↑ Vulić M. , Dionisio F. , Taddei F. , Radman M. Molekulární klíče ke speciaci: DNA polymorfismus a kontrola genetické výměny u enterobakterií.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Sv. 94, č.p. 18 . - S. 9763-9767. — PMID 9275198 .
  70. ↑ Majewski J. , Cohan FM Vliv opravy nesouladu a tvorby heteroduplexů na sexuální izolaci u Bacillus.  (anglicky)  // Genetika. - 1998. - Sv. 148, č.p. 1 . - S. 13-18. — PMID 9475717 .
  71. ↑ Majewski J. , Zawadzki P. , Pickerill P. , Cohan FM , Dowson CG Bariéry genetické výměny mezi bakteriálními druhy: transformace Streptococcus pneumoniae.  (anglicky)  // Journal of bacteriology. - 2000. - Sv. 182, č.p. 4 . - S. 1016-1023. — PMID 10648528 .
  72. ↑ Chen I. , Dubnau D. Absorpce DNA během bakteriální transformace.  (anglicky)  // Recenze přírody. mikrobiologie. - 2004. - Sv. 2, č. 3 . - S. 241-249. - doi : 10.1038/nrmicro844 . — PMID 15083159 .
  73. ↑ Clavys JP , Martin B. , Polard P. Genetická transformační mašinérie: složení, lokalizace a mechanismus.  (anglicky)  // recenze mikrobiologie FEMS. - 2009. - Sv. 33, č. 3 . - S. 643-656. - doi : 10.1111/j.1574-6976.2009.00164.x . — PMID 19228200 .
  74. ↑ Kidane D. , Graumann PL Dynamika intracelulárního proteinu a DNA v kompetentních buňkách Bacillus subtilis.  (anglicky)  // Cell. - 2005. - Sv. 122, č.p. 1 . - S. 73-84. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.036 . — PMID 16009134 .
  75. ↑ Fleischmann Jr WR 43 // Lékařská  mikrobiologie . — 4. - University of Texas Medical Branch at Galveston, 1996. - ISBN 0-9631172-1-1 .
  76. ↑ Boni MF , de Jong MD , van Doorn HR , Holmes EC Guidelines pro identifikaci událostí homologní rekombinace ve viru chřipky A.  (anglicky)  // Public Library of Science ONE. - 2010. - Sv. 5, č. 5 . — P. e10434. - doi : 10.1371/journal.pone.0010434 . — PMID 20454662 .
  77. ↑ 1 2 Nagy PD , Bujarski JJ Homologní rekombinace RNA ve viru brome mosaic: sekvence bohaté na AU snižují přesnost křížení.  (anglicky)  // Journal of virology. - 1996. - Sv. 70, č. 1 . - S. 415-426. — PMID 8523555 .
  78. ↑ Chetverin AB Hádanka rekombinace RNA.  (anglicky)  // FEBS dopisy. - 1999. - Sv. 460, č.p. 1 . - str. 1-5. — PMID 10571050 .
  79. ↑ 1 2 Roossinck MJ Mechanismy evoluce rostlinných virů.  (anglicky)  // Každoroční přehled fytopatologie. - 1997. - Sv. 35. - S. 191-209. - doi : 10.1146/annurev.phyto.35.1.191 . — PMID 15012521 .
  80. ↑ Arbuckle JH , Medveczky PG Molekulární biologie latence lidského herpesviru-6 a integrace telomer.  (anglicky)  // Mikrobi a infekce / Institut Pasteur. - 2011. - Sv. 13, č. 8-9 . - S. 731-741. - doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.006 . — PMID 21458587 .
  81. ↑ Bernstein C. Oprava deoxyribonukleové kyseliny v bakteriofágu.  (anglicky)  // Mikrobiologické recenze. - 1981. - Sv. 45, č.p. 1 . - S. 72-98. — PMID 6261109 .
  82. ↑ Bernstein C, Bernstein H. Oprava DNA v bakteriofágu. In: Nickoloff JA, Hoekstra MF (Eds.) DNA Damage and Repair, Vol.3. Pokroky od fága k lidem. Humana Press, Totowa, NJ. - 2001. - S. 1–19. — ISBN 978-0896038035 .
  83. ↑ Příběh RM , Bishop DK , Kleckner N. , Steitz TA Strukturní vztah bakteriálních proteinů RecA k rekombinantním proteinům z bakteriofágu T4 a kvasinek.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1993. - Sv. 259, č.p. 5103 . - S. 1892-1896. — PMID 8456313 .
  84. ↑ Michod RE , Bernstein H. , Nedelcu AM Adaptivní hodnota pohlaví u mikrobiálních patogenů.  (anglicky)  // Infekce, genetika a evoluce : časopis molekulární epidemiologie a evoluční genetiky infekčních nemocí. - 2008. - Sv. 8, č. 3 . - S. 267-285. - doi : 10.1016/j.meegid.2008.01.002 . — PMID 18295550 .
  85. ↑ Lamb NE , Yu K. , Shaffer J. , Feingold E. , Sherman SL Asociace mezi věkem matky a meiotickou rekombinací pro trizomii 21.  //  American journal of human genetics. - 2005. - Sv. 76, č.p. 1 . - S. 91-99. - doi : 10.1086/427266 . — PMID 15551222 .
  86. ↑ Cold Spring Harbor Laboratory. Lidské RecQ helikázy, homologní rekombinace a genomická nestabilita . ScienceDaily (2007). Získáno 3. července 2010. Archivováno z originálu 10. září 2015.
  87. ↑ Modesti M. , Kanaar R. Homologní rekombinace: od modelových organismů k lidské nemoci.  (anglicky)  // Genome biology. - 2001. - Sv. 2, č. 5 . - S. 1014. - PMID 11387040 .
  88. ↑ Luo G. , Santoro IM , McDaniel LD , Nishijima I. , Mills M. , Youssoufian H. , Vogel H. , Schultz RA , Bradley A. Predispozice k rakovině způsobená zvýšenou mitotickou rekombinací u myší Bloom.  (anglicky)  // Genetika přírody. - 2000. - Sv. 26, č. 4 . - S. 424-429. - doi : 10.1038/82548 . — PMID 11101838 .
  89. ↑ 1 2 3 Powell SN , Kachnic LA Role BRCA1 a BRCA2 v homologní rekombinaci, věrnosti replikace DNA a buněčné odpovědi na ionizující záření.  (anglicky)  // Oncogene. - 2003. - Sv. 22, č. 37 . - S. 5784-5791. - doi : 10.1038/sj.onc.1206678 . — PMID 12947386 .
  90. ↑ 1 2 3 4 5 6 Lin Z. , Kong H. , Nei M. , Ma H. Původ a evoluce genové rodiny recA/RAD51: důkazy pro starověkou genovou duplikaci a endosymbiotický přenos genů.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Sv. 103, č.p. 27 . - S. 10328-10333. - doi : 10.1073/pnas.0604232103 . — PMID 16798872 .
  91. ↑ 12 PMID 19282450 _
  92. ↑ Rolfsmeier ML , Haseltine CA Jednovláknový DNA vazebný protein Sulfolobus solfataricus působí v presynaptickém kroku homologní rekombinace.  (anglicky)  // Journal of molekulární biologie. - 2010. - Sv. 397, č.p. 1 . - S. 31-45. - doi : 10.1016/j.jmb.2010.01.004 . — PMID 20080104 .
  93. ↑ Huang Q. , Liu L. , Liu J. , Ni J. , She Q. , Shen Y. Účinná resekce konce 5'-3' DNA pomocí HerA a NurA je nezbytná pro životaschopnost buněk v crenarchaeon Sulfolobus islandicus.  (anglicky)  // BMC molekulární biologie. - 2015. - Sv. 16. - S. 2. - doi : 10.1186/s12867-015-0030-z . — PMID 25880130 .
  94. ↑ Jain SK , Cox MM , Inman RB O roli hydrolýzy ATP ve výměně řetězce DNA zprostředkované proteinem RecA. III. Jednosměrná migrace větví a rozsáhlá tvorba hybridní DNA.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1994. - Sv. 269, č.p. 32 . - S. 20653-20661. — PMID 8051165 .
  95. ↑ Ramesh MA , Malik SB , Logsdon JM Jr. Fylogenomický inventář meiotických genů; důkazy o sexu v Giardii a časném eukaryotickém původu meiózy.  (anglicky)  // Současná biologie : CB. - 2005. - Sv. 15, č. 2 . - S. 185-191. - doi : 10.1016/j.cub.2005.01.003 . — PMID 15668177 .
  96. ↑ 1 2 Malik SB , Ramesh MA , Hulstrand AM , Logsdon JM Jr. Protistové homology meiotického genu Spo11 a topoizomerázy VI odhalují evoluční historii genové duplikace a liniově specifické ztráty.  (anglicky)  // Molekulární biologie a evoluce. - 2007. - Sv. 24, č. 12 . - S. 2827-2841. - doi : 10.1093/molbev/msm217 . — PMID 17921483 .
  97. ↑ Lodish H., Berk A., Zipursky SL, Matsudaira P., Baltimore D., Darnell J. Kapitola 8.5: Gene Replacement and Transgenic Animals: DNA Is Transfer into Eukaryotic Cells in Various Ways // Molecular Cell Biology  (neopr.) . — 4. — W. H. Freeman and Company, 2000. - ISBN 0-7167-3136-3 .
  98. ↑ Nobelova cena za fyziologii a medicínu za rok 2007 . Nobelova nadace. Získáno 15. prosince 2008. Archivováno z originálu 8. prosince 2015.
  99. ↑ Masters JR Lidské rakovinové buněčné linie: skutečnost a fantazie.  (anglicky)  // Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. - 2000. - Sv. 1, č. 3 . - S. 233-236. - doi : 10.1038/35043102 . — PMID 11252900 .
  100. ↑ Drummond DA , Silberg JJ , Meyer MM , Wilke CO , Arnold FH O konzervativní povaze intragenní rekombinace.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Sv. 102, č.p. 15 . - S. 5380-5385. - doi : 10.1073/pnas.0500729102 . — PMID 15809422 .
  101. ↑ Bloom JD , Silberg JJ , Wilke CO , Drummond DA , Adami C. , Arnold FH Termodynamická předpověď proteinové neutrality.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Sv. 102, č.p. 3 . - S. 606-611. - doi : 10.1073/pnas.0406744102 . — PMID 15644440 .
  102. ↑ 1 2 Carbone MN , Arnold FH Engineering homologní rekombinací: zkoumání sekvence a funkce v rámci konzervovaného foldu.  (anglicky)  // Současný názor ve strukturální biologii. - 2007. - Sv. 17, č. 4 . - S. 454-459. - doi : 10.1016/j.sbi.2007.08.005 . — PMID 17884462 .
  103. ↑ Otey CR , Landwehr M. , Endelman JB , Hiraga K. , Bloom JD , Arnold FH Strukturou řízená rekombinace vytváří umělou rodinu cytochromů P450.  (anglicky)  // Public Library of Science Biology. - 2006. - Sv. 4, č. 5 . - P. e112. - doi : 10.1371/journal.pbio.0040112 . — PMID 16594730 .
  104. ↑ Socolich M. , Lockless SW , Russ WP , Lee H. , Gardner KH , Ranganathan R. Evoluční informace pro specifikaci proteinového záhybu.  (anglicky)  // Nature. - 2005. - Sv. 437, č.p. 7058 . - S. 512-518. - doi : 10.1038/nature03991 . — PMID 16177782 .
  105. ↑ Thulasiram HV , Erickson HK , Poulter CD Chiméry dvou izoprenoid syntáz katalyzují všechny čtyři vazebné reakce v biosyntéze izoprenoidu.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2007. - Sv. 316, č.p. 5821 . - S. 73-76. - doi : 10.1126/science.1137786 . — PMID 17412950 .
  106. ↑ Landwehr M. , Carbone M. , Otey ČR , Li Y. , Arnold FH Diverzifikace katalytické funkce v syntetické rodině chimérických cytochromů p450s.  (anglicky)  // Chemie & biology. - 2007. - Sv. 14, č. 3 . - S. 269-278. - doi : 10.1016/j.chembiol.2007.01.009 . — PMID 17379142 .
  107. ↑ 1 2 3 Iglehart JD , Silver DP Syntetická letalita – nový směr ve vývoji léků na rakovinu.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Sv. 361, č.p. 2 . - S. 189-191. - doi : 10.1056/NEJMe0903044 . — PMID 19553640 .
  108. ↑ Fong PC , Boss DS , Yap TA , Tutt A. , Wu P. , Mergui-Roelvink M. , Mortimer P. , Swaisland H. , Lau A. , O'Connor MJ , Ashworth A. , Carmichael J. , Kaye SB , Schellens JH , de Bono JS Inhibice poly(ADP-ribosa)polymerázy v nádorech z nosičů mutace BRCA.  (anglicky)  // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Sv. 361, č.p. 2 . - S. 123-134. - doi : 10.1056/NEJMoa0900212 . — PMID 19553641 .
  109. ↑ Edwards SL , Brough R. , Lord CJ , Natrajan R. , Vatcheva R. , Levine DA , Boyd J. , Reis-Filho JS , Ashworth A. Rezistence vůči terapii způsobené intragenní delecí v BRCA2.  (anglicky)  // Nature. - 2008. - Sv. 451, č.p. 7182 . - S. 1111-1115. - doi : 10.1038/nature06548 . — PMID 18264088 .

Literatura

  • B. Alberts, A. Johnson, D. Lewis et al. Molekulární biologie buňky: ve 3 svazcích. - M. - Iževsk: Výzkumné centrum "Regulární a chaotická dynamika", Ústav počítačového výzkumu, 2013. - V. 1. - 808 s. - ISBN 978-5-4344-0112-8 .

Odkazy

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
 oprava DNA
Excizní oprava
Jiné druhy oprav
Jiné proteiny
Nařízení