ERCC6

Cross Complementary Group 6 Excess Repairer
Dostupné struktury
PNR Ortologické vyhledávání: PDBe , RCSB
Identifikátory
SymbolERCC6  ; ARMD5; CKN2; COFS; COFS1; CSB; RAD26; UVSS1
Externí IDOMIM:  609413 MGI :  1100494 HomoloGene :  133552 GeneCards : ERCC6 Gene
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez2074319955
SouborENSG00000225830ENSMUSG00000054051
UniProtQ03468A3KMN2
RefSeq (mRNA)NM_000124NM_001081221
RefSeq (protein)NP_000115NP_001074690
Locus (UCSC)Chr 10:
50,72 – 50,75 Mb		Chr 14:
32,51 – 32,58 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

DNA excision repair protein ERCC-6 (aka CS-B protein) je protein kódovaný u lidí genem ERCC6 [1] [2] [3] . Gen ERCC6 se nachází na dlouhém raménku chromozomu 10 na pozici 11,23 [4] .

Přítomnost jedné nebo více kopií mutantního ERCC6 způsobuje Cockayneův syndrom typu II.

Funkce

DNA může být poškozena vystavením ultrafialovému záření, toxinům, radioaktivním látkám a reaktivním biochemikáliím, jako jsou volné radikály . Protein ERCC6 se účastní opravy genomu , když specifické geny procházející transkripcí (duplikace aktivních genů ) nefungují; CSB jako takový slouží jako transkripční spojení pro opravu proteinových excizí a je jedním z hlavních enzymů při aktivní opravě genů [4] .

Struktura a mechanismus

Bylo prokázáno, že CSB mají vlastnosti ATPázy ; existují protichůdné publikace o vlivu koncentrace ATP na aktivitu CSB [5] . Nejnovější údaje ukazují, že ADP / AMP alostericky regulují CSB [3] . Bylo tedy navrženo, že CSB může podporovat tvorbu proteinového komplexu během opravy místa při určitém poměru nábojů ATP a ADP.

Zachování helikázových motivů v eukaryotických CSB je evidentní; všech sedm hlavních proteinových domén je konzervováno mezi četnými helikázami RNA a DNA. Byla provedena podrobná strukturální analýza ČSB; motivy I, Ia, II, III jsou souhrnně označovány jako doména 1, zatímco motivy IV, V, VI tvoří doménu 2. Tyto domény jsou obaleny kolem drážky mezi doménami zapojenými do vazby ATP a hydrolýzy. Motivy III a IV jsou v těsné blízkosti aktivního místa ; Proto zbytky v těchto oblastech stabilizují vazbu ATP/ADP prostřednictvím vodíkových vazeb [6] . Bylo navrženo, že doména 2 ovlivňuje vazbu DNA po indukovaných konformačních změnách v důsledku hydrolýzy ATP. Specifické zbytky rekrutované spojovacím genem nebyly dosud stanoveny [7] .

Evoluční kořeny CSB vedly některé k tvrzení, že má helikázovou aktivitu [8] . Důkaz helikázových vlastností CSB je vysoce kontroverzní; bylo však zjištěno, že protein je účastníkem intracelulárního transportu, což je tradiční úloha pro helikázy. Komplexní interakce mezi opravnými proteiny DNA naznačují, že eukaryotická CSB si zachovává některé, ale ne všechny funkce svých prokaryotických prekurzorů [9] .

Interakce

Ukázalo se, že CSB interaguje s P53 [10] [11] .

Ukázalo se, že CSB působí jako faktor remodelace chromatinu pro RNA polymerázu II . Když se RNA polymeráza II omylem zasekne v genomu, CSB remodeluje dvojitou šroubovici DNA , aby umožnil opravným enzymům přístup k poškození [12] .

CSB se podílí na základní cestě opravy excize (BER). To demonstruje interakci s lidskou AP endonukleázou ačkoli interakce mezi rekombinantní CSB a deoxyribonukleázou IV , stejně jako fragmenty N-konce lidské AP endonukleázy, nebyly nalezeny in vitro . CSB zejména stimuluje štěpení místa AP aktivity endonukleázy AP, nezávisle na ATP [13] .

Kromě dráhy BER je CSB vysoce integrován do dráhy opravy nukleotidové excize (NER). Zatímco BER používá glykosylázy k rozpoznání a opravě malých lézí, NER je zvláště univerzální při opravě poškození DNA UV zářením odstraněním oxidovaných bází. Role CSB v NEK se nejlépe projevuje jako výsledek interakce s receptory T buněk , ve kterých hraje klíčovou roli v účinné vazbě antigenu spolupráce proteinů [14] .

Neurogeneze a neuronální diferenciace

Ukázalo se, že knockout ERCC6 v neurálních lidských progenitorových buňkách snižuje neurogenezi i neurální diferenciaci. Oba mechanismy jsou klíčové pro vývoj mozku a vysvětlují charakteristické kognitivní deficity Cockayneova syndromu  – jako je zakrnělý neurovývoj –  jinak nic nevysvětluje souvislost se symptomy, jako je fotosenzitivita a ztráta sluchu [15] .

Cockayneův syndrom

U lidí je Cockayneův syndrom (CS) vzácná autozomálně recesivní leukodystrofie (spojená s degradací bílé hmoty). Mutace v ERCC6, které vedou k CS, jsou distribuovány jak ve velikosti proteinu, tak ve specifických aminokyselinových zbytcích používaných v biosyntéze. Pacienti s CS typu II mají často zkrácené a/nebo špatně složené CSB, které narušují genovou expresi a transkripci . Charakteristickým biologickým účinkem špatně fungujícího ERCC6 je smrt nervových buněk, což má za následek předčasné stárnutí a nárůst defektů [4] .

Míra, do jaké nízkofunkční CSB zasahuje do oxidativní opravy, významně ovlivňuje neurologické fungování pacienta. Dvě podformy poruchy (druhá z nich odpovídá defektům ERCC6) jsou CS-A a CS-B ; oba způsobují problémy při oxidativní opravě, ačkoli u pacientů s CS-B je pravděpodobnější, že budou vykazovat neurologické problémy vyplývající z poškození této dráhy. Většina pacientů s CS typu II vykazuje fotosenzitivitu v souladu se silnými oxidačními vlastnostmi ultrafialového záření [16] [17] .

Důsledky rakoviny

Jednonukleotidové polymorfismy v genu ERCC6 jsou spojeny s významně zvýšeným rizikem určitých forem rakoviny . Specifické mutace v pozici 1097 (M1097V) stejně jako polymorfismy v aminokyselinovém zbytku 1413 byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny močového měchýře u tchajwanských subjektů; navíc M1097V hraje klíčovou roli v patogenezi [18] . Polymorfismus Rs1917799 byl spojován se zvýšeným rizikem rakoviny žaludku u čínských subjektů [19] a mutace v kodonu 399 byly spojovány s nástupem rakoviny ústní dutiny u tchajwanských pacientů [20] . Jiná studie prokázala různorodý soubor mutací v genu ERCC6 u čínských pacientů s rakovinou plic ve srovnání s běžnou populací (z hlediska statistické významnosti), ale nedokázala identifikovat specifické polymorfismy korelující s nemocí pacienta [21] .

Zhoršená oprava DNA se kauzálně podílí na vývoji nádoru kvůli neschopnosti dysfunkčních proteinů opravovat geny odpovědné za apoptózu a buněčný růst. Naprostá většina studií týkajících se dopadu knockoutu ERCC6 nebo mutací na rakovinu je však založena na statistických korelacích dostupných údajů o pacientech, na rozdíl od mechanistických analýz in vivo nástupu rakoviny. Proto bez nalezení vhodných interakcí na bázi protein-protein, protein-substrát a/nebo substrát-substrát nelze mutace v ERCC6 považovat za příčinu rakoviny na individuálním základě.

Poznámky

  1. ↑ Troelstra C., van Gool A., de Wit J., Vermeulen W., Bootsma D., Hoeijmakers JH ERCC6, člen podrodiny domnělých helikáz, se podílí na Cockayneově syndromu a preferenční opravě aktivních genů  . )  / / Cell  : journal. - Cell Press , 1992. - Prosinec ( roč. 71 , č. 6 ). - S. 939-953 . - doi : 10.1016/0092-8674(92)90390-X . — PMID 1339317 .
  2. ↑ Muftuoglu M., de Souza-Pinto NC, Dogan A., Aamann M., Stevnsner T., Rybanska I., Kirkali G., Dizdaroglu M., Bohr VA Protein skupiny B Cockayne syndromu stimuluje opravu formamidopyrimidinů pomocí NEIL1 DNA glykosylázy  (anglicky)  // The Journal of Biological Chemistry  : časopis. - 2009. - Duben ( roč. 284 , č. 14 ). - S. 9270-9279 . - doi : 10.1074/jbc.M807006200 . — PMID 19179336 .
  3. ↑ 1 2 Entrez Gen: ERCC6 excision repair křížový komplementární deficit opravy hlodavců, komplementační skupina 6 . Archivováno z originálu 22. září 2009.
  4. ↑ 123 NIH . _ Gen ERCC6. Genetika Home Reference. National Institutes of Health, 16. února. 2015. Web. 22. února 2015. < http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ERCC6 Archived 24. April 2015 at the Wayback Machine >.
  5. ↑ Selby CP, Sancar A. Lidský transkripčně-opravný spojovací faktor CSB/CSB je DNA-stimulovaná ATPáza, ale není helikáza a nenarušuje ternární transkripční komplex zastavené RNA polymerázy II   //  :Biol ChemJ - 1997. - 17. ledna ( roč. 272 ​​, č. 3 ). - S. 1885-1890 . doi : 10.1074 / jbc.272.3.1885 . — PMID 8999876 .
  6. ↑ Durr H, Korner C, Muller M, Hickmann V, Hopfner KP. 2005. Rentgenové struktury jádra ATPázy Sulfolobus solfataricus SWI2/SNF2 a jeho komplexu s DNA. Cell 121:363-373.
  7. ↑ Lewis R, Durr H, Hopfner KP, Michaelis J. 2008. Konformační změny Swi2/Snf2 ATPázy během jejího mechanochemického cyklu. Nucleic Acids Res 36:1881-1890.
  8. ↑ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (leden 1993). „CSB, člen podrodiny domnělých helikáz, se podílí na Cockayneově syndromu a preferenční opravě aktivních genů“. Cell 71(6): 939-53.
  9. ↑ Boulikas, T. Nuclear import of DNA repair proteins  //  Anticancer Research : deník. — Sv. 17 , č. 2A . - S. 843-863 . — PMID 9137418 .
  10. ↑ Wang XW, Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly JM, Wang Z., Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG p53 modulace TFIIH-asociované nukleotidové excizní opravy   aktivity / Nature Genetics  : časopis. - 1995. - Červen ( roč. 10 , č. 2 ). - S. 188-195 . - doi : 10.1038/ng0695-188 . — PMID 7663514 .
  11. ↑ Yu A., Fan HY, Liao D., Bailey AD, Weiner AM Aktivace p53 nebo ztráta opravného proteinu skupiny B Cockayne syndromu způsobuje metafázovou fragilitu lidských genů U1, U2 a 5S  //  Molecular Cell : deník. - 2000. - Květen ( ročník 5 , č. 5 ). - S. 801-810 . - doi : 10.1016/S1097-2765(00)80320-2 . — PMID 10882116 .
  12. ↑ Newman JC, Bailey AD, Weiner AM Protein skupiny B Cockayne syndromu (CSB) hraje obecnou roli při udržování a přestavbě chromatinu  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2006. - Červen ( roč. 103 , č. 25 ). - S. 9313-9318 . - doi : 10.1073/pnas.0510909103 . — PMID 16772382 .
  13. ↑ Wong HK, Muftuoglu M., Beck G., Imam SZ, Bohr VA, Wilson DM Protein B Cockayne syndromu stimuluje aktivitu apurinové endonukleázy 1 a chrání před činidly, které zavádějí meziprodukty opravy bazí excize  // Výzkum  nukleových kyselin : deník. - 2007. - Červen ( roč. 35 , č. 12 ). - str. 4103-4113 . - doi : 10,1093/nar/gkm404 . — PMID 17567611 .
  14. ↑ Frosina G. Současné důkazy pro defektní opravu oxidativně poškozené DNA u Cockaynova syndromu   // Free Radical Biology & Medicine : deník. - 2007. - Červenec ( roč. 43 , č. 2 ). - S. 165-177 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.001 . — PMID 17603927 .
  15. ↑ Ciaffardini, F., S. Nicolai, M. Caputo, G. Canu, E. Paccosi, M. Costantino, M. Frontini, AS Balajee a L. Proietti-De-Santis. "Protein Cockayne syndromu B je nezbytný pro neuronální diferenciaci a neuritogenezi." Buněčná smrt a nemoc. Nature Publishing Group, 29. května 2014. Web. 22. února 2015. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047889/#bib50 >.
  16. ↑ Laugel, V., C. Dalloz, M. Durrand a H. Dollfus. "Aktualizace mutace pro geny CSB/ERCC6 a CSA/ERCC8 zapojené do Cockayneova syndromu." lidská mutace. Human Genome Variation Society, 5. listopadu. Web 2009. 22. února 2015. < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21154/epdf Archivováno 2. dubna 2015 na Wayback Machine >.
  17. ↑ Nardo T, Oneda R, Spivak G, Mortier L, Thomas P, Orioli D, Laugel V, Stary A, Hanawalt PC, Sarasin A, Stefanini M. 2009. Pacient s UV-senzitivním syndromem se specifickou mutací CSA odhaluje oddělitelné role pro CSA v reakci na UV záření a oxidativní poškození DNA. Proč Natl Acad Sci USA 106:6209-6214.
  18. ↑ Chang CH, Chiu CF, Wang HC, Wu HC, Tsai RY, Tsai CW, Wang RF, Wang CH, Tsou YA, Bau DT Významná asociace jednonukleotidových polymorfismů ERCC6 s citlivostí na rakovinu močového měchýře na  Tchaj-wanu  Anticancer// : deník. - 2009. - Sv. 29 , č. 12 . - str. 5121-5124 . — PMID 20044625 .
  19. ↑ Liu JW, He CY, Sun LP, Xu Q., Xing CZ, Yuan Y. Polymorfismus genu pro opravu DNA ERCC6 rs1917799 je spojen s rizikem rakoviny žaludku u čínských  // asijských Pac  . J. Cancer Předchozí. : deník. - 2013. - Sv. 14 , č. 10 . - S. 6103-6108 . doi : 10.7314 /apjcp.2013.14.10.6103 . — PMID 24289633 .
  20. ↑ Chiu CF, Tsai MH, Tseng HC, Wang CL, Tsai FJ, Lin CC, Bau DT Nový jednonukleotidový polymorfismus v genu ERCC6 je u tchajwanských pacientů spojen s náchylností k rakovině dutiny ústní  // Oral Oncol  . : deník. - 2008. - Sv. 44 , č. 6 . - str. 582-586 . - doi : 10.1016/j.oraloncology.2007.07.006 . — PMID 17933579 .
  21. ↑ Ma H., Hu Z., Wang H., Jin G., Wang Y., Sun W., Chen D., Tian T., Jin L., Wei Q., ​​​​Lu D., Huang W. , Shen H. Polymorfismy genu ERCC6/CSB a riziko rakoviny plic  (anglicky)  // Cancer Lett. : deník. - 2009. - Sv. 273 , č.p. 1 . - S. 172-176 . - doi : 10.1016/j.canlet.2008.08.002 . — PMID 18789574 .

Literatura

Odkazy

 oprava DNA
Excizní oprava
Jiné druhy oprav
Jiné proteiny
Nařízení