Cahillův cyklus , také známý jako alaninový cyklus nebo glukózo-alaninový cyklus [1] , je série reakcí, při kterých jsou aminoskupiny a uhlíky ze svalů transportovány do jater [2] . Je velmi podobný Coriho cyklu v koloběhu živin mezi kosterním svalstvem a játry [1] . Když svaly rozkládají aminokyseliny na energii, výsledný dusík se transaminuje na pyruvát za vzniku alaninu . K tomu slouží enzym alanintransamináza (ALT), který přeměňuje L - glutamát a pyruvát na α-ketoglutarát a L-alanin [3] . Výsledný L-alanin je dodáván do jater, kde dusík vstupuje do cyklu močoviny a pyruvát se používá k produkci glukózy [4] .
Cahillův cyklus je méně produktivní než Coreyův cyklus, který využívá laktát, protože vedlejším produktem výroby energie z alaninu je produkce močoviny [5] . Odstranění močoviny je energeticky závislé a vyžaduje čtyři „vysokoenergetické“ fosfátové vazby (3 ATP hydrolyzují na 2 ADP a jeden AMP ), tedy nižší čistý výtěžek ATP než Coreyův cyklus. Na rozdíl od Coriho cyklu se však NADH zachovává, protože nedochází k produkci laktátu. To umožňuje jeho oxidaci prostřednictvím elektronového transportního řetězce .
Výzkum prokázal klinický význam Cahillova cyklu pro vývoj nových terapií onemocnění jater a rakoviny.
Protože kosterní sval nemůže využít močovinový cyklus k bezpečné likvidaci amonných iontů vzniklých rozkladem BCAA, musí je zlikvidovat jiným způsobem. Za tímto účelem se amonium spojuje s volným α-ketoglutarátem prostřednictvím transaminační reakce v buňce s tvorbou glutamátu a α-ketokyseliny. Alaninaminotransferáza (ALT), také známá jako glutaminpyruvictransamináza (GPT), pak převádí glutamát zpět na α-ketoglutarát , tentokrát přeměňuje amonium na pyruvát , produkovaný glykolýzou , za vzniku volného alaninu. Aminokyselina alanin působí jako raketoplán – opouští buňku, dostává se do krevního oběhu a putuje do hepatocytů v játrech, kde ve skutečnosti celý tento proces probíhá obráceně. Alanin prochází transaminační reakcí s volným α-ketoglutarátem za vzniku glutamátu, který je následně deaminován za vzniku pyruvátu a nakonec volného amonného iontu. Hepatocyty jsou schopny metabolizovat toxické amonium v cyklu močoviny, čímž se ho bezpečně zbavují. Po úspěšném zbavení svalových buněk amonného iontu pak cyklus zásobuje energeticky vyčerpané buňky kosterního svalstva glukózou. Pyruvát, který vzniká v důsledku deaminace glutamátu v hepatocytech, prochází glukoneogenezí za vzniku glukózy, která se poté může dostat do krevního řečiště a být dodávána do tkání kosterního svalstva, čímž jim poskytuje potřebný zdroj energie [6] .
Cahillův cyklus vyžaduje přítomnost alaninaminotransferázy (alaninaminotransferázy, ALT), která je omezena na tkáně, jako jsou svaly , játra a střeva . Proto se tato dráha používá místo Coriho cyklu pouze tehdy, když je přítomna aminotransferáza, když je potřeba přenést amoniak do jater a když je tělo ve stavu katabolismu (rozpad ve svalech).
Cahillův cyklus v konečném důsledku slouží jako metoda pro zbavení svalové tkáně toxických amonných iontů, stejně jako nepřímé poskytování glukózy do svalové tkáně zbavené energie. Během dlouhodobého hladovění může být kosterní svalstvo odbouráváno, aby bylo použito jako zdroj energie kromě glukózy produkované rozkladem glykogenu. Rozklad aminokyselin s rozvětveným řetězcem poskytuje uhlíkovou kostru používanou pro energii, stejně jako volné amonné ionty. Jeho přítomnost a fyziologický význam u suchozemských obratlovců jiných než savců je však nejasný [7] . Například, ačkoli některé ryby používají alanin jako nosič dusíku, je nepravděpodobné, že dojde k cyklu kvůli pomalejšímu obratu glukózy a menšímu uvolňování alaninu ze svalové tkáně zapojené do tréninku [8] .
Cyklus alaninu slouží i dalším účelům, jako je recyklace uhlíkových skeletů v kosterním svalstvu a játrech [1] , stejně jako účast na transportu amonia do jater a přeměně na močovinu [9] .
Studie ukázaly, že glukózo-alaninový cyklus může hrát přímou roli v regulaci hepatické (hepatické) mitochondriální oxidace, zejména během období dlouhodobého hladovění [9] . Mitochondriální oxidace v játrech je klíčovým procesem v metabolismu glukózy a mastných kyselin, včetně cyklu kyseliny citrónové a oxidativní fosforylace , za vzniku ATP [9] . Pochopení faktorů, které ovlivňují hepatickou mitochondriální oxidaci, je velmi zajímavé kvůli její funkci při zprostředkování onemocnění, jako je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), nealkoholická steatohepatitida (NASH) a diabetes 2. typu [9] . Současná aktivní oblast výzkumu se pokouší využít regulační roli mitochondriální oxidace v játrech s cílem vyvinout cílená i necílená terapeutika pro taková onemocnění [9] . Jedním z takových klíčových faktorů může být glukózo-alaninový cyklus [9] . Studie na hlodavcích i lidech zjistila, že pokles obratu alaninu během 60hodinového hladovění koreloval s výrazným snížením mitochondriální oxidace jater ve srovnání s subjekty, které hladověly 12 hodin přes noc [9] . Rychlost oxidační aktivity byla kvantifikována především sledováním rychlosti toku citrátsyntázy ( VCS ), kritického enzymu v procesu mitochondriální oxidace [9] . Aby se potvrdilo, zda je glukózo-alaninový cyklus v příčinné souvislosti s pozorovaným účinkem, druhé skupině pacientů, kteří byli rovněž vystaveni stejným podmínkám nalačno, byl následně podáván L-alanin [9] . Po infuzi pacienti nalačno po dobu 60 hodin vykazovali výrazné zvýšení jaterní mitochondriální oxidace, což potvrzuje vztah [9] .
Také glukózo-alaninový cyklus může mít velký klinický význam v onkologické (nádorové) patogenezi. Nedávná studie zkoumala roli glukózo-alaninového cyklu v metabolickém přeprogramování hepatocelulárního karcinomu (HCC) [10] . HCC je nejběžnější formou rakoviny jater a celosvětově třetí hlavní příčinou úmrtí na rakovinu [10] . Hledání alternativních léčebných možností zůstává lukrativní oblastí výzkumu, protože současná dostupná léčba (chirurgie, radioterapie, chemoterapie) má obvykle závažné vedlejší účinky a/nebo nízkou úspěšnost u HCC [10] . Jednou ze společných charakteristik mnoha nových alternativních a/nebo doplňkových terapií je dopad na buněčný metabolismus rakovinných buněk v důsledku jejich obecného hypermetabolického stavu, který podporuje rychlý růst a proliferaci [10] . V kombinaci s konzumací glukózy mnohem vyšší rychlostí než zdravé buňky jsou rakovinné buňky silně závislé na metabolismu aminokyselin, aby uspokojily své nenasytné nutriční potřeby [10] . Výzkumníci zapojení do této studie navrhli, že exogenní alanin zpracovaný prostřednictvím glukózo-alaninového cyklu je jedním z alternativních zdrojů energie pro buňky HCC v prostředí s nedostatkem živin a že této závislosti lze využít k cílené terapii [10] . Aby se to experimentálně prokázalo, byly buňky HCC kultivovány in vitro v médiu chudém na živiny a poté byly dodány alanin [10] . Přidání alaninu bylo dostatečné ke stimulaci růstu buněk HCC za těchto podmínek, což je fenomén označovaný jako metabolické přeprogramování [10] . Poté provedli řadu experimentů s nadměrnou expresí a ztrátou funkce a určili, že glutamát pyruvát transamináza 1 (GPT1) je izomer GPT primárně zapojený do přeměny alaninu v buňkách HCC, což je v souladu s předchozími zjištěními, že GPT1 má tendenci se nacházet v buňkách HCC. játra [10] . Přistoupili k léčbě metabolicky přeprogramovaných buněk HCC berberinem, přirozeným inhibitorem GPT1; pozorovaný účinek spočíval v inhibici produkce ATP a tím i růstu rakovinných buněk zásobených alaninem [10] . Jejich studie ukázala, že složky glukózo-alaninového cyklu, zejména GPT1, by mohly být dobrou volbou jako cíl pro alternativní léčbu HCC, a že berberin jako selektivní inhibitor GPT1 rostlinného původu má potenciál pro použití v jednom z tyto nové léky [10] . Koncept alaninu jako alternativního paliva pro rakovinné buňky byl podobně prokázán v jiných studiích prováděných na buňkách rakoviny slinivky [10] .
| Metabolismus : metabolismus sacharidů : enzymy glykolýzy / glukoneogeneze | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glykolýza |
| ||||||||
| Pouze glukoneogeneze |
| ||||||||
| Nařízení |
| ||||||||
