Argonaute

Argonaute  - proteiny , které jsou katalytickými složkami RISC ( RNA-induced silencing complex ) - proteinového komplexu, který zajišťuje umlčení genů mechanismem RNA interference (RNAi).

Argonautové proteiny vážou malé interferující RNA ( siRNA ) a mají endonukleázovou aktivitu proti mRNA komplementární k vázanému fragmentu siRNA . [jeden]

Molekulární mechanismy vazby RNA proteiny Argonaute byly stanoveny pomocí rentgenové difrakční krystalografie RNA-vazebné domény. Fosforylovaný 5'-konec řetězce RNA vstupuje do konzervované hlavní kapsy a tvoří kontakty prostřednictvím dvojmocných kationtů (např . Mg ++ ) a aromatickým vrstvením mezi 5'-nukleotidem v siRNA a konzervovaným tyrosinovým zbytkem . Zdá se, že toto místo tvoří "nukleační místo" pro siRNA, aby se vázala na svůj cíl mRNA. [2]

U eukaryot byly proteiny Argonaute identifikovány ve vysokých koncentracích v oblastech buněčné cytoplazmy známých jako cytoplazmatická tělíska , kde dochází k degradaci mRNA. [3]

Argonautové proteiny se také podílejí na tvorbě a regulaci aktivity miRNA .

  1. Ago2 štěpí pre-miRNA a tvoří další prekurzor (ac-pre-miRNA); [čtyři]
  2. Ago2 je také členem RISC a zprostředkovává vazbu mikroRNA na 3'UTR odpovídající mRNA a inhibuje translaci (v některých případech způsobuje deadenylaci a degradaci mRNA). Ago2 interaguje s TRBP a Dicer (který zpracovává pre-miRNA na miRNA) a tvoří s nimi trojitý komplex, který váže i miRNA, na jehož základě se dále sestavuje RISC navázáním dalších proteinů. [5]

Rodina proteinů Argonaute je zastoupena mezi eukaryoty , některými archaeami a dokonce i bakteriemi , jako je Aquifex aeolicus . Podle komparativní genomiky se zdá, že rodina Argonaute se vyvinula z faktorů iniciace translace [6] .

Role v náchylnosti k virové infekci

Myši s deficitem Argonaute 4 (AGO4) infikované virem chřipky mají významně vyšší virové titry in vivo ve srovnání s normálními myšmi [7] a také na rozdíl od myší s deficitem AGO1 nebo AGO3 [8] . Specifická aktivace funkce AGO4 v savčích buňkách tedy může být účinnou antivirovou strategií.


Odkazy

  1. ↑ Rand TA, Petersen S, Du F, Wang X. (2005). Argonaute2 štěpí anti-vodicí vlákno siRNA během aktivace RISC. Cell 123(4):621-9.
  2. ↑ Ma J., Yuan Y., Meister G., Pei Y., Tuschl T., Patel D. Strukturální základ pro 5'-end-specifické rozpoznání vodicí RNA proteinem  A. fulgidus Piwi // - 2005. - Sv. 434 , č.p. 7033 . - S. 666-670 . - doi : 10.1038/nature03514 . — PMID 15800629 .
  3. ↑ Sen GL, Blau HM. (2005). Argonaute 2/RISC sídlí v místech rozpadu savčí mRNA známých jako cytoplazmatická tělíska. Nat Cell Biol 7(6):633-6.
  4. ↑ Diederichs S., Haber DA Dual Role for Argonautes in MicroRNA Processing and Posttransscriptional Regulation of MicroRNA Expression (prosinec 2007) Cell, Volume 131, Issue 6, 14 1097-1108 PMID 18083100
  5. ↑ Chendrimada TP, Gregory RI, Kumaraswamy E, Norman J, Cooch N, Nishikura K, Shiekhattar R. (srpen 2005) TRBP rekrutuje komplex Dicer do Ago2 pro zpracování mikroRNA a umlčování genů. Nature, 4;436(7051):740-4. PMID 15973356
  6. ↑ Anantharaman V., Koonin E., Aravind L. Komparativní genomika a evoluce proteinů zapojených do metabolismu RNA  //  Nucleic Acids Res : deník. - 2002. - Sv. 30 , č. 7 . - S. 1427-1464 . doi : 10.1093 / nar/30.7.1427 . — PMID 11917006 .
  7. ↑ Adiliaghdam, F., Basavappa, M., Saunders, TL, Harjanto, D., Prior, JT, Cronkite, DA, ... & Jeffrey, KL (2020). Požadavek na Argonaute 4 v antivirové obraně savců. Cell Reports, 30(6), 1690-1701. doi : 10.1016/j.celrep.2020.01.021 PMC 7039342 PMID 32049003
  8. ↑ Van Stry, M., Oguin, T. H., Cheloufi, S., Vogel, P., Watanabe, M., Pillai, M. R., ... & Bix, M. (2012). Zvýšená náchylnost Ago1/3 dvojitě nulových myší k infekci virem chřipky A. Journal of virology, 86(8), 4151-4157. doi : 10.1128/JVI.05303-11 PMC 3318639 PMID 22318144