Eph receptory

Receptory Eph jsou skupinou receptorů patřících do rodiny tyrozinkinázových receptorů , které vážou efrin (Eph). Spolu s ligandy se podílejí na procesech odpovědných za embryonální vývoj organismu, např. na segmentaci [1] , axonálním vedení [2] , migraci buněk . Podílejí se také na procesech probíhajících v dospělém organismu, jako je dlouhodobá potenciace [3] , angiogeneze [4] , diferenciace kmenových buněk a tvorba rakovinných nádorů (pokud nefungují správně) [5] . Receptory i ligandy jsou membránové proteiny a interagují prostřednictvím přímého buněčného kontaktu.

Historie objevů

Receptory Eph byly objeveny v roce 1987 v rámci výzkumu hledání tyrosinkináz, které hrají možnou roli ve vývoji rakovinných nádorů. Své jméno dostaly na počest buněk hepatocelulárního karcinomu , které produkují erytropoetin (anglicky e rythropoetin -producing h epitocellular carcinoma cell), z nichž byl poprvé izolován gen kódující Eph [6] . Zpočátku byly tyto transmembránové receptory považovány za "osiřelé receptory", tzn. látky, které nemají žádné známé ligandy a plní neznámé funkce, a než byly odhaleny jejich možné funkce, uplynul nějaký čas [7] .

Klasifikace

Receptory Eph se dělí do dvou tříd: EphA a EphB. První z nich se váže na ephrin-A připojený ke kotvě GPI , druhý na ephrin-B uložený v membráně [8] . Rodina receptorů Eph zahrnuje 16 proteinů (seznam je uveden níže), z nichž 14 působí v lidském těle (EphA1-8 + EphA10 a EphB1-4 + EphB6) [9] . Receptory se vážou hlavně na vlastní třídu efrinů, ale například ephrin-B3 může aktivovat EphA4 a ephrin-A5 může aktivovat EphB2 [10] .

Seznam Eph receptorů izolovaných ze živočišných organismů:

Struktura receptoru

Extracelulární doména receptoru se skládá ze tří motivů: jeden bohatý na cystein a dva podobné fibronektinu typu III. Je zodpovědný za vazbu ligandu. Intracelulární oblast se skládá z tyrozinkinázové domény, sterilního alfa motivu a vazebné domény PDZ [3] [11] . Je zodpovědný za signalizaci.

Funkce

Obousměrná signalizace

Na rozdíl od jiných receptorů s tyrosinkinázovou aktivitou mohou Eph receptory spustit signální kaskádu nejen ve své „vlastní“ buňce, ale i v buňce s efrinem na povrchu (reverzní signál). Role obousměrné signalizace není dosud plně objasněna, ale je zřejmé, že tento jedinečný způsob signalizace umožňuje Eph a jeho ligandu mít opačné účinky na přežití růstového kužele [12] , a také způsobuje separaci populací efrinu -syntetizující buňky a buňky syntetizující Eph receptory [13] .

Segmentace

Segmentace je jedním z klíčových procesů embryogeneze , přítomný u většiny bezobratlých a všech obratlovců, v důsledku čehož je tělo rozděleno na funkční části. V kosočtverečném mozku je tento proces přísně definován, ale v paraxiálním mezodermu ( somite ) je konstantní, adaptivní a korigovaný po celou dobu růstu organismu. Zde vynikají různé typy Eph a efrinů. Během experimentů bylo zjištěno, že Eph-regulace hraje klíčovou roli při vytváření a udržování hranic mezi segmenty [14] . Studie provedené na rybách Danio rerio s částečně deaktivovanou expresí genů kódujících Eph a jeho ligand ukázaly, že zastavení syntézy těchto látek vede k vytvoření hranic segmentů na nesprávných místech a v některých případech k absenci těchto hranic celkem [15] .

Axonální navádění

Jak se nervový systém vyvíjí, strukturování nervových spojení je prováděno vodícími molekulami, které směrují axon rostoucí nervové buňky k cíli. Pár ephrin/Eph reguluje axonální vedení, obvykle snižuje počet růstových kuželů axonů a odstrašuje migrující axon ze zóny interakce receptor-ligand [12] [16] . Nejčastěji Eph způsobuje resorpci růstového kužele, zatímco efrin (při průchodu zpětného signálu) naopak jeho zachování [12] [17] .

Migrace buněk

Kromě axonálního vedení se receptory Eph podílejí na migraci buněk neurální lišty během gastrulace [18] . V embryonálním vývoji myší a kuřat je tedy tento proces částečně regulován receptory EphB. Podobné mechanismy byly pozorovány v lidském kosočtverečném mozku. Jsou také přítomny v červech: u C. elegans vedla deaktivace genu vab-1 , který kóduje receptor Eph, a vab-2 , který kóduje efrin odpovídající receptoru, ke změnám ve dvou procesech buněčné migrace na jednou [19] [20] .

Angiogeneze

Receptory Eph hrají důležitou roli v angiogenezi a obecně v procesech vzniku a vývoje oběhového systému . Bez nich jsou tyto procesy narušeny. S největší pravděpodobností Eph přispívá k destrukci části endotelu venul a arteriol a diferenciaci mezenchymálních buněk na pericyty , stimuluje tvorbu kapilárních sítí,

Uspořádání krevních cév vyžaduje koordinaci endoteliálních buněk a akcesorních mezenchymálních buněk, které se vyskytují v několika fázích, aby vytvořily komplexní sítě, bez nichž by funkční oběhový systém nemohl existovat [21] . Díky zvláštnostem Eph a jejich ligandů jsou pro takové úkoly prakticky nepostradatelné. U myších embryí bylo uvolňování EphA1 pozorováno v mezodermálních a preendokardiálních buňkách, následně se šířilo do dorzální aorty, poté do primární cefalické žíly, somitových cév a renální vaskulatury končetin, což je v souladu s úlohou v angiogenezi. Různé typy EphA byly také nalezeny ve vnitřní stěně aorty, pupenech odbočných tepen, pupeční žíle a endokardu. [21] Komplementární sekrece EphB2/ephrin-B4 byla identifikována ve vyvíjejícím se arteriálním endotelu a EphB4 ve venózním endotelu [22] . Pár Eph/efrin tedy řídí separaci arteriálních a venózních endoteliálních buněk a stimuluje tvorbu kapilárních sítí.

Poznámky

  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrin signalizace in vivo: podívejte se oběma způsoby   // Dev . Dyn. : deník. - 2005. - Leden ( roč. 232 , č. 1 ). - str. 1-10 . - doi : 10.1002/dvdy.20200 . — PMID 15580616 .
  2. ↑ Egea J., Klein R. Obousměrná signalizace Eph-ephrin během vedení axonu  // Trends Cell Biol  . : deník. - 2007. - Květen ( roč. 17 , č. 5 ). - str. 230-238 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . — PMID 17420126 .
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Mechanismy a funkce Eph a ephrin signalizace   // Nat . Rev. Mol. Buněčný biol.  : deník. - 2002. - Červenec ( díl 3 , č. 7 ). - str. 475-486 . - doi : 10.1038/nrm856 . — PMID 12094214 .
  4. ↑ Kuijper S., Turner CJ, Adams RH Regulace angiogeneze interakcemi Eph-ephrin  // Trendy Cardiovasc  . Med. : deník. - 2007. - Červenec ( roč. 17 , č. 5 ). - S. 145-151 . - doi : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . — PMID 17574121 .
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Ephrins a Eph receptory v kmenových buňkách a rakovině   // Curr . Opin. Buněčný biol.. - Elsevier , 2010. - Říjen ( roč. 22 , č. 5 ). - S. 611-616 . - doi : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . — PMID 20810264 .
  6. ↑ Murai KK, Pasquale EB 'Ef'ektivní signalizace: vpřed, vzad a přeslechy'  //  Journal of Cell Science : deník. — Společnost biologů, 2003. — Červenec ( roč. 116 , č. Pt 14 ). - str. 2823-2832 . - doi : 10.1242/jcs.00625 . — PMID 12808016 .
  7. ↑ Flanagan JG, Vanderhaeghen P. Efriny a receptory Eph v neurálním vývoji   // Annu . Rev. neurosci.  : deník. - 1998. - Sv. 21 . - str. 309-345 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.309 . — PMID 9530499 .
  8. ↑ Výbor pro nomenklaturu Eph. Jednotná nomenklatura pro receptory rodiny Eph a jejich ligandy, efriny  (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - Srpen ( vol. 90 , č. 3 ). - str. 403-404 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . — PMID 9267020 .
  9. ↑ Pitulescu ME, Adams RH Eph  / molekuly efrinu – centrum pro signalizaci a endocytózu  // Genes Dev.  : deník. - 2010. - Listopad ( roč. 24 , č. 22 ). - str. 2480-2492 . - doi : 10.1101/gad.1973910 . — PMID 21078817 .
  10. ↑ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M., Li C., Barton WA, Jeffrey PD, Wearing C., Geleick D., Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M., Nikolov DB Repelling class diskriminace: ephrin-A5 se váže na a aktivuje signalizaci receptoru EphB2   // Nat . neurosci.  : deník. - 2004. - Květen ( díl 7 , č. 5 ). - S. 501-509 . - doi : 10.1038/nn1237 . — PMID 15107857 .
  11. ↑ Himanen JP Struktury ektodomény Eph receptorů  (anglicky)  // Semin. celldev. Biol. : deník. - 2012. - únor ( roč. 23 , č. 1 ). - str. 35-42 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . — PMID 22044883 .
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews SE, Carter N., Hunter T., Pfaff SL Koexprimované EphA receptory a efrin-A ligandy zprostředkovávají protichůdné účinky na navigaci růstového kužele z odlišných membránových  domén.)  // Buňka  : deník. - Cell Press , 2005. - Duben ( roč. 121 , č. 1 ). - str. 127-139 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . — PMID 15820684 .
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen GI, Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson DG, Linding R., Pawson T. Buněčně specifické zpracování informací v segregujících populacích receptoru Eph ephrin -exprimující buňky  (anglicky)  // Science : journal. - 2009. - prosinec ( roč. 326 , č. 5959 ). - S. 1502-1509 . - doi : 10.1126/science.1176615 . — PMID 20007894 .
  14. ↑ Holder N., Klein R. Receptory Eph a efriny: efektory morfogeneze  //  Vývoj : časopis. - 1999. - Květen ( roč. 126 , č. 10 ). - str. 2033-2044 . — PMID 10207129 .
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Pro segmentaci a diferenciaci somitů je vyžadována signalizace Eph  . )  / / Genes Dev.  : deník. - 1998. - říjen ( roč. 12 , č. 19 ). - S. 3096-3109 . doi : 10.1101 / gad.12.19.3096 . — PMID 9765210 .
  16. ↑ Triplett JW, Feldheim DA Signalizace Eph a efrinu při tvorbě topografických map   // Semin . celldev. Biol. : deník. - 2012. - únor ( roč. 23 , č. 1 ). - str. 7-15 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . — PMID 22044886 .
  17. ↑ Petros TJ, Bryson JB, Mason C. Ephrin-B2 vyvolává diferenciální kolaps růstového kužele a retrakci axonu v gangliových buňkách sítnice z odlišných oblastí sítnice  //  Dev Neurobiol : deník. - 2010. - září ( roč. 70 , č. 11 ). - str. 781-794 . - doi : 10.1002/dneu.20821 . — PMID 20629048 .
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken AM, Wilkinson DG Roles of Eph receptors and efrins in neural crest pathfinding  // Cell Tissue Res  . : deník. - 1997. - Listopad ( roč. 290 , č. 2 ). - str. 265-274 . - doi : 10.1007/s004410050931 . — PMID 9321688 .
  19. ↑ George SE , Simokat K. , Hardin J. , Chisholm AD Tyrosinkináza receptoru VAB-1 Eph funguje v nervové a epiteliální morfogenezi u C. elegans.  (anglicky)  // Cell. - 1998. - 6. března ( roč. 92 , č. 5 ). - str. 633-643 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . — PMID 9506518 .
  20. ↑ Chin-Sang ID , George SE , Ding M. , Moseley SL , Lynch AS , Chisholm AD Ephrin VAB-2/EFN-1 funguje v neuronální signalizaci k regulaci epidermální morfogeneze u C. elegans.  (anglicky)  // Cell. - 1999. - 23. prosince ( roč. 99 , č. 7 ). - str. 781-790 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . — PMID 10619431 .
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley DM, Chen J. Efriny a receptory Eph v angiogenezi  (neopr.)  // Cytokine Growth Factor Rev.. - 2002. - únor ( vol. 13 , č. 1 ). - S. 75-85 . - doi : 10.1016/S1359-6101(01)00031-4 . — PMID 11750881 .
  22. ↑ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ Molekulární rozlišení a angiogenní interakce mezi embryonálními tepnami a žilami odhalená ephrinem-B2 a jeho receptorem Eph-B4  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1998. - Květen ( roč. 93 , č. 5 ). - str. 741-753 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . — PMID 9630219 .